Un essai de phase de mg ou mg de solithromycine par voie orale sous forme de traitement oral à dose unique pour la gonorrhée non compliquée

Contexte La résistance progressive aux agents antimicrobiens a réduit les options de traitement de la gonorrhée dans le monde entier. Solithromycin CEM- est un nouvel antibiotique oral à base de fluoroketolide avec une activité in vitro substantielle contre Neisseria gonorrhoeaeMethods Nous avons réalisé un essai de phase de doses orales de solithromycine et de mg pour la gonorrhée non compliquée. les participants ont été inscrits et traités dans cet essai; Quarante-six pour cent des participants avaient des cultures positives de N gonorrhoeae au moment de l’enrôlement: des personnes qui ont reçu mg de solithromycine par voie orale et des patientes qui ont reçu des mg. De plus, les participants avaient un gonocoque pharyngé positif. Toutes les patientes ayant des cultures positives de N gonorrhoeae ont été guéries à tous les sites d’infection. Les co-infections à Chlamydia trachomatis et Mycoplasma genitalium ont été évaluées par des tests d’amplification des acides nucléiques et ont été négatives à la semaine de suivi chez Les effets secondaires gastro-intestinaux modérés liés à la dose, nausées, selles molles, vomissements étaient fréquents mais ne limitaient pas la thérapie. Conclusions La solithromycine à dose unique par voie orale, en doses de mg et mg, était efficace pour le traitement de la culture. gonorrhée prouvée aux sites génitaux, oraux et rectaux d’infection et est un un nouvel agent pour le traitement de la gonorrhéeNombre d’essais cliniques NCT

La gonorrhée, la résistance aux antibiotiques, les MST, la solithromycine Les infections à Neisseria gonorrhoeae sont la deuxième infection la plus fréquemment signalée aux États-Unis et constituent une priorité mondiale de santé publique. Les complications et les séquelles des infections gonococciques comprennent la maladie inflammatoire pelvienne, l’infertilité, la grossesse extra-utérine Le développement continu et progressif de la résistance aux antimicrobiens a conduit les centres américains de contrôle et de prévention des maladies à limiter le traitement recommandé pour le traitement de la gonorrhée à un régime unique consistant en un antibiotique injectable de céphalosporine, ceftriaxone mg, administré en même temps qu’une seule dose orale d’azithromycine La diminution progressive de la sensibilité aux céphalosporines est déjà bien documentée Ainsi, étant donné le caractère inexorablement progressif de anti-gonococcique le développement de la résistance microbienne, ainsi que le fait qu’approximativement% des Américains peuvent signaler une allergie aux antibiotiques β-lactamines et ne peuvent donc pas être facilement traités avec des antibiotiques céphalosporines, de nouveaux antibiotiques autres que les β-lactamines sont nécessaires pour le traitement de la gonorrhée. Une thérapie à dose unique avec g d’azithromycine, un antimicrobien azalide de la classe des macrolides, est recommandée comme traitement alternatif pour le traitement de la gonorrhée chez les patients qui ne peuvent recevoir ceftriaxone . L’utilisation de ce traitement est limitée par le fait que l’acquisition de la résistance à l’azithromycine ont été décrites et que certaines personnes prenant de l’azithromycine connaîtront des événements gastro-intestinaux indésirables Solithromycin CEM- est un nouvel antibiotique oral fluorocétolide qui agit sur plusieurs sites cibles sur le ribosome bactérien activité vitale contre N gonorrhoeae, y compris les souches gonococciques résistantes à l’azithromycine En outre, solit Sur la base de ces données préliminaires prometteuses, nous avons réalisé un essai clinique de phase évaluant l’innocuité et l’efficacité des doses de solithromycine en mg et en mg administrées par voie orale, en association avec d’autres agents pathogènes sexuellement transmissibles, tels que Chlamydia trachomatis et Mycoplasma genitalium. -dose pour le traitement des infections urogénitales non compliquées

Méthodes

Étudier le design

Cette étude était un essai en phase ouverte, non comparative, portant sur des hommes et des femmes atteints de gonorrhée urogénitale non compliquée. Elle a été menée de mai à juin. L’étude a été conçue pour fournir des données humaines initiales sur l’utilité de la solithromycine gonorrhée uro-génitale non compliquée ainsi que d’ajouter des informations sur la sécurité du médicament aux données de sécurité recueillies dans le cadre d’essais cliniques plus vastes et en cours utilisant plusieurs doses de solithromycine pour traiter la pneumonie acquise en milieu communautaire. les comités de révision du Département de la santé de l’État d’Alabama, de l’Université de l’Alabama à Birmingham et de l’Université de Washington. Tous les sujets ont donné leur consentement écrit à la participation

Participants

Les patients pouvaient initialement être inclus dans l’étude s’ils étaient suspectés d’être infectés par des N gonorrhoeae urétrales ou cervicales définies comme des gonorrhées urétrales ou cervicales non traitées identifiées par une coloration de Gram démontrant des diplocoques intracellulaires Gram négatif, une culture ou un test d’amplification d’acide nucléique [TAAN] effectué au cours des dernières semaines, indiquant une gonorrhée ou un contact sexuel au cours des derniers jours avec un partenaire ayant reçu un diagnostic de gonorrhée [femmes seulement]; et désireux de s’abstenir de rapports sexuels ou d’utiliser des préservatifs jusqu’à ce que le suivi soit terminé, et désireux et capables d’avaler – capsules de solithromycine intactes Les tests de grossesse ont été achevés pour toutes les femmes et les femmes enceintes n’ont pas été recrutées. s’ils avaient soupçonné une infection gonococcique compliquée ou systémique, une maladie inflammatoire pelvienne, une infection gonococcique disséminée, etc .; étaient connus pour avoir une infection simultanée nécessitant une thérapie antimicrobienne; eu une allergie signalée aux antibiotiques macrolides; avait une condition connue qui pourrait affecter l’absorption orale du médicament; étaient infectés par le VIH ou l’hépatite B ou C chronique; avait utilisé des antibiotiques systémiques ou intravaginaux dans les jours précédant l’inscription à l’étude; avait une ulcération génitale au moment de la présentation; avait un intervalle QTc électrocardiographique & gt; msec chez les hommes ou & gt; msec chez les femmes ou prenaient des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT; avait une insuffisance rénale, hépatique ou hématologique significative; étaient chroniquement immunodéprimés, avaient récemment pris des médicaments immunosuppresseurs ou avaient reçu une greffe d’organe solide; ou avait une condition concomitante qui, de l’avis des investigateurs, entraverait l’évaluation de la réponse à la thérapie

Évaluation et thérapie des participants

Lors de l’enrôlement et après avoir reçu le consentement éclairé pour la participation à l’étude, tous les sujets ont subi un examen physique dirigé et un prélèvement d’échantillons, un électrocardiogramme a été effectué, des prélèvements sanguins ont été effectués pour le test sérologique, des tests cliniques et hématologiques. Prélèvement d’urine pour l’analyse d’urine et pour le stockage et le futur test M genitalium Chez les hommes, une coloration urétrale de Gram était systématiquement pratiquée au moment de l’enrôlement Quel que soit l’antécédent d’exposition, des prélèvements ont été réalisés pour culture gonococcique et TAAN gonococcique et chlamydienne Hologic / Gen-Probe Aptima Combo de l’oropharynx, des hommes de l’urètre ou du col de l’utérus et du rectum Suite à l’évaluation clinique, les participants ont été traités avec des capsules de six ou six mg de solithromycine sous observation directe. Les participants consécutifs ont été traités avec mg de solithromycine et , par la suite, les participants finaux ont été traités avec une dose unique de mg du médicament. Les participants ont été invités à revenir pour les jours d’évaluation de suivi après l’inscription; Seules les personnes qui sont revenues entre et étaient évaluables pour l’efficacité thérapeutique et pour l’évaluation de suivi des événements cliniques ou de laboratoire défavorables Au moment du suivi, un historique des intervalles a été utilisé pour évaluer la réponse clinique à la résolution des symptômes thérapeutiques et les événements indésirables possibles. et un examen physique dirigé répété, une collecte d’échantillons pour la culture et des tests TAAN et des prélèvements sanguins et urinaires veineux ont été effectués. Les sujets ont été remboursés pour leur temps et leurs efforts de participation à l’étude au moment de la visite de suivi.

Évaluation microbiologique

Les spécimens récoltés pour la culture gonococcique ont été immédiatement étalés sur du milieu Thayer-Martin modifié et incubés à ° C dans un environnement de dioxyde de carbone%% L’identité de tous les isolats gonococciques a été confirmée par des méthodes standard. Les résultats ont été interprétés selon les critères de l’Institut des normes cliniques et de laboratoire En plus des échantillons de culture recueillis au moment de l’enrôlement, les TAAN Gen-Probe / Hologic Aptima Combo à partir des sites urogénitaux, le pharynx et le rectum pour N gonorrhoeae et C trachomatis ont été également réalisés selon les instructions du fabricant sur tous les participants, quelle que soit l’exposition. Les échantillons d’urine de tous les participants ont été testés de manière centralisée pour la présence de M genitalium. médias Essai de protection d’amplification-hybridation Ted M Essai de réactif spécifique au genitalium analyte au Laboratoire de recherche sur les maladies sexuellement transmissibles de l’Université d’État de Louisiane David H Martin, MD, directeur

Gestion des données, analyses et résultats d’essai

Les données cliniques et de laboratoire ont été saisies électroniquement dans un formulaire de rapport électronique. La gestion des données a été effectuée par DATARAK Clinical and Consulting Services La principale mesure de l’efficacité de l’étude était le résultat microbiologique basé sur les résultats de culture des échantillons prélevés lors du test de guérison. L’analyse de sécurité a été réalisée sur tous les patients ayant reçu de la solithromycine, indépendamment des résultats microbiologiques. Les analyses microbiologiques secondaires comprenaient la clairance des acides nucléiques gonococciques, chlamydiales et M genitalium chez les participants avec des tests positifs pour ces organismes à l’enrôlement. à l’initiation NCT

RÉSULTATS

Population de patients

Un total de participants ont été inscrits et traités dans cet essai; les participants ont reçu mg de solithromycine et les participants ont reçu mg L’âge moyen des participants était des années; % Quarante-deux pour cent des participants ont déclaré avoir des relations sexuelles avec des partenaires de sexe opposé,% ont déclaré des partenaires de même sexe et% ont déclaré avoir des relations sexuelles avec des hommes et des femmes. mâle

Tableau Caractéristiques de base sélectionnées des participants à l’étude Caractéristique Non% Âge, y, écart moyen – Sexe Masculin Féminin Race / origine ethnique Noir Blanc Autrea Orientation sexuelle Sexe opposé Sexe égal Les deux Caractéristique Non% Âge, y, écart moyen – Sexe Homme Femme Race / origine ethnique Noir White Othera Orientation sexuelle Sexe opposé Sexe égal Amérindien, Pacifique et asiatique n = eachView Large

Résultats du traitement

Bien que cette étude ait été initialement conçue pour évaluer la dose -mg de solithromycine, étant donné le% d’efficacité et les effets secondaires gastro-intestinaux relativement fréquents qui accompagnaient la dose -mg, après l’inscription des participants pour recevoir la dose -mg de solithromycine, l’étude a été modifiée pour évaluer les participants supplémentaires traités avec une dose de -mg pour évaluer l’impact sur les effets secondaires et l’efficacité Au total,% des participants avaient des cultures positives pour N gonorrhoeae au moment de l’inscription:% des personnes ayant reçu mg de solithromycine par voie orale et% Parmi les participants ayant des cultures urogénitales positives traitées avec mg, il y avait aussi des cultures pharyngées positives hommes, femmes et culture rectale positive une femme anxiété. Chez les participants traités avec mg, chez les participants ayant des cultures urogénitales positives, les sujets avaient une culture rectale positive à la fois une culture pharyngée positive un homme En outre, parmi les participants atteints de gonorrhée positive Après culture, les cultures de N gonorrhoeae provenant de tous les sites d’infection étaient négatives pour tous les participants traités avec la dose -mg ou -mg de solithromycine dans tous les sites de infection à l’épreuve de la culture Table

Tableau Résultats microbiologiques après traitement par la solithromycine pour la gonorrhée non compliquée Organisme et site Solithromycine mg Solithromycine mg n = n = Culture Culture NAAT NAAT Neisseria gonorrhoeae Urogénital / / / / rectal / / / / Gorge / / / / Total / / / / Chlamydia trachomatis Urogénital NA / NA / Rectal NA / NA / Organisme et site Solithromycine mg Solithromycine mg n = n = culture Culture NAAT NAAT Neisseria gonorrhoeae Urogénital / / / / rectal / / / / Gorge / / / / Total / / / / Chlamydia trachomatis Urogénital NA / NA / Rectal NA / NA / Les résultats sont positifs à l’inscription / positifs au suiviAbbreviations: NA, non applicable; TAAN, test d’amplification de l’acide nucléique Les participants ont été testés sur tous les sites potentiels d’exposition sexuelle. Plusieurs participants ont eu des tests positifs pour le N gonorrhoeae ou le C trachomatis à & gt; En plus de la culture, tous les participants à l’étude ont également été testés en utilisant des TAAN pour l’infection à tous les sites potentiels d’exposition sexuelle, soit l’urètre pour les hommes ou le col utérin pour les femmes, le pharynx et le rectum, indépendamment de l’exposition. Tableau Parmi les participants traités avec l’une ou l’autre des doses de solithromycine, les NAAT gonococciques correspondants étaient positifs chez tous les participants ayant des cultures positives Aucun participant ayant une culture urogénitale négative n’avait un TAAN urogénital positif En revanche, alors que les cultures pharyngées détectaient un total de justes infections avant le traitement, les NAAT pharyngés étaient positifs chez les participants. De même, alors que les cultures rectales de N gonorrhoeae étaient positives chez les participants avant le traitement, les TAAN étaient positifs chez les participantes avec gonocoque extragénital positif. NAAT, ce sont les seuls p tests positifs sur un total de participants ayant des infections pharyngées uniquement chez les hommes et les femmes Aucun patient avec des échantillons de NAAT rectaux positifs pour N gonorrhoeae a eu des tests négatifs pour l’infection urogénitale Reflétant la tendance bien décrite des TAAN à détecter les acides nucléiques résiduels après traitement , à suivi, les TAAN pour les acides nucléiques gonococciques étaient positifs dans% des échantillons prélevés sur les sites, avec des tests de prétraitement positifs dans le groupe -mg de la solithromycine et de% des prélèvements dans les sites qui étaient positifs pour le TAAN gonococcique avant le traitement. Table

Chlamydial et M genitalium Coinfection

Des échantillons urogénitaux prélevés chez tous les participants ont également été testés pour la présence de C trachomatis et de M genitalium à l’aide de TAAN. À la semaine de suivi, les TAAN pour C trachomatis étaient devenus négatifs chez les% des participants avec des TAAT C trachomatis positifs qui recevaient mg ​​de solithromycine De même, une dose unique de solithromycine a été associée à la clairance des acides nucléiques M genitalium chez% des participants du groupe de traitement -mg et de% dans le groupe -mg

Test de sensibilité in vitro

Parmi les participants inscrits, les isolats de pré-traitement N gonorrhoeae étaient disponibles pour les tests de susceptibilité aux antimicrobiens chez les participants ayant des infections pharyngées ou rectales peuvent avoir contribué & gt; isolat de prétraitement Les concentrations minimales inhibitrices pour la solithromycine variaient de & lt; μg / mL à μg / mL, et de μg / mL à μg / mL pour l’azithromycine

Tableau Susceptibilités Antimicrobiennes des isolats de Neisseria gonorrhoeae provenant de sujets traités par la solithromycine MIC MIC antimicrobienne Gamme Solithromycine ≤- Azithromycine – Cefixime ≤- Ceftriaxone ≤ & lt; – Ciprofloxacine ≤ & lt; – Pénicilline ≤- MIC MIC Antibiotique Solithromycine ≤- Azithromycine – Cefixime ≤- Ceftriaxone ≤ & lt; – Ciprofloxacine ≤ & lt; – Pénicilline ≤- Les données sont exprimées en μg / mLAbbreviations: CMI, concentration minimale inhibitrice%; CMI, concentration minimale inhibitrice% View Large

Sécurité et Tolérabilité

En général, l’administration d’une dose unique de solithromycine n’a pas entraîné d’effets indésirables limitant l’utilisation des médicaments. Il n’y a pas eu de décès, d’effets indésirables graves ou d’abandons liés à la solithromycine. Les effets indésirables associés au traitement les plus courants étaient de nature gastro-intestinale. Tableau relatif à la dose Des selles liquides auto-limitées ont été observées chez% des participants ayant reçu la dose de -mg et de% chez ceux recevant des doses -mg. Dans tous les cas, les selles molles se sont résolues spontanément sans intervention. Les participants recevant la dose -mg% et%, respectivement, que la dose -mg% et%, respectivement. Parmi les participants qui ont rapporté des vomissements, cela se produisait généralement une heure ou plus après l’ingestion de solithromycine. cliniquement significative, chez les participants recevant mg ​​de solithromycine, la bilirubine totale om mg / dL à mg / dL avant de diminuer, la bilirubine directe n’excédant jamais mg / dL

Effets indésirables du tableau et anomalies de laboratoire Parmi les participants recevant de la solithromycine par voie orale mg ou mg Effets indésirables Solithromycine mg n =, Non% Solithromycine mg n =, Non% Gastrointestinal Diarrhée Nausée Vomissements Douleurs abdominales Dysgésie somnolence Somnolence générale Fatigue / asthénie Dermatologique Papules cutanées Prurit Effets indésirables Solithromycine mg n =, Non% Solithromycine mg n =, Non% Gastro-intestinal Diarrhée Nausée Vomissement Douleurs abdominales Neurologie Dysgueusie Somnolence Général Fatigue / asthénie Dermatologie Papules cutanées Prurit Voir grand

DISCUSSION

Le développement de la résistance aux agents antimicrobiens recommandés pour le traitement des infections gonococciques est un problème de longue date et bien reconnu. Ces dernières années, ce problème a été exacerbé par la diminution du nombre de nouveaux antimicrobiens disponibles pour le traitement de la gonorrhée. Dans cette étude, des doses orales de solithromycine, un macrolide de quatrième génération et le premier fluorocétolide, ont été efficaces pour éradiquer la gonorrhée non compliquée prouvée en culture détectée sur les sites urogénitaux, l’oropharynx, et le rectum A une époque où la résistance antimicrobienne progressive a réduit les thérapies recommandées pour le traitement de la gonorrhée à un régime unique consistant en une injection intramusculaire de ceftriaxone associée à une dose orale unique d’azithromycine, des médicaments oraux hautement efficaces non liés aux β-lactamines représentent une étape potentielle passionnante Le fait que la solithromycine puisse être administrée par voie orale plutôt que par voie parentérale accroît l’utilité potentielle de ce médicament et ajoute à l’attrait de cette nouvelle thérapie potentielle. Mécaniquement, comme les autres antimicrobiens macrolides, la solithromycine est active sur le ribosome bactérien, remodelant le protéome cellulaire et non seulement arrêter le métabolisme cellulaire par la réduction de la synthèse protéique mais aussi conduire à la production de peptides non fonctionnels qui bloquent le tunnel bactérien ribosomal pour rendre l’effet bactéricide plutôt que bactériostatique, comme c’est le cas pour la plupart des macrolides. la plupart des autres macrolides, est active sur plusieurs sites sur le ribosome bactérien est une autre caractéristique qui pourrait potentiellement représenter un obstacle relatif au développement de la résistance aux antimicrobiensPour fournir des données reflétant l’émergence des TAAN comme tests préférés pour le diagnostic des infections gonococciques et chlamydiales à la fois génital et les sites extragénitaux d’infection, nous avons testé tous les participants à l’enrôlement avec TAAN et testé ceux avec des tests positifs au moment du suivi – jours après le traitement Reflétant la plus grande sensibilité des TAAN pour détecter les infections extragénitales, l’utilisation des TAAN nous a permis d’identifier extragénital Chez les participants à l’étude non détectés par la culture Au suivi et malgré la tendance des TAAN à rester positifs après un traitement efficace , environ% des NAAT positifs gonococciques sont également devenus négatifs au moment du test de suivi, plus loin Validation de l’efficacité de la solithromycine pour le traitement de la gonorrhée Les patients atteints d’une infection gonococcique sont souvent co-infectés avec d’autres pathogènes tels que C trachomatis ou M genitalium Dans cette étude, la co-infection chlamydiale a été détectée chez les% participants. après un traitement par dose unique de solithromycine. On a décelé des acides nucléiques de M genitalium dans l’urine de seulement des participants dont les tests étaient initialement positifs Malgré le petit nombre et le fait que cette étude n’ait pas été conçue pour évaluer la clairance de ces infections après un traitement par solithromycine, ces données préliminaires s’ajoutent in vitro données indiquant l’activité contre ces pathogènes [,,], et suggère que le médicament peut être efficace pour ces infections sexuellement transmissibles ainsiSolithromycin a été relativement bien toléré dans cette étude de phase Nos données suggèrent une toxicité gastro-intestinale liée à la dose du médicament; cependant, ces nausées légères, selles molles, vomissements n’ont pas semblé avoir un impact sur l’efficacité du médicament. Fait intéressant, lorsque des nausées et des vomissements ont été observés, ils sont survenus environ une heure après l’ingestion de l’antibiotique. absorbé, contrairement aux macrolides azithromycines, où les nausées et les vomissements surviennent généralement peu après l’ingestion. Notre étude était un essai de phase et devait donc être considérée comme préliminaire. Aucun des gonocoques isolés chez les participants n’avait de résistance élevée aux macrolides. est en train de devenir de plus en plus courant dans certaines parties de l’Europe Malgré ces limites, nos données suggèrent que la solithromycine est très efficace pour traiter la gonorrhée, y compris les infections survenant dans des sites extragénitaux parfois difficiles à traiter tels que le pharynx et le rectum. traitement par solithromycine en une dose pour la co-infection par Chlamydia et M genitalium suggère que Les études de ger sont justifiées pour évaluer l’efficacité de la solithromycine contre la gonorrhée

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient Allison Whittington, Virginia Dillashaw et Connie Lenderman de l’Université d’Alabama à Birmingham; Kay Clark de Cempra Inc .; et Kathy Ringwood et Olusegun Soge pour leur aide dans la réalisation de cette étude. Soutien financier Cette étude a été financée par Cempra IncPotential conflits d’intérêts MG a reçu des subventions de Cempra Inc et Melinta Therapeutics et des frais personnels de Melinta Therapeutics PF et BDJ sont employés de Cempra Inc HSH a reçu des subventions de Hologic et de Roche Molecular et des frais personnels de McGraw-Hill Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit. divulgué