Toxicodynamique de l’Itraconazole: Implications pour la surveillance thérapeutique des médicaments

La régression logistique a révélé une augmentation progressive de la probabilité de toxicité avec des concentrations croissantes d’itraconazole. La classification et l’analyse des arbres de régression ont suggéré que le dosage en mg / L d’itraconazole en utilisant un bioessai était le niveau de concentration auquel la population des patients ont été séparés en groupes, chacun avec une forte et une faible probabilité de toxicité

Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide de SYSTAT pour Windows, version SPSS, et des mesures de concentration RR au-dessus de la limite supérieure de détection, soit une valeur de mg / L de concentrations d’itraconazole moyennes La relation entre le niveau d’itraconazole et la probabilité de toxicité a été quantifiée à l’aide d’une analyse de régression logistique longitudinale. Une limite de concentration supérieure, c’est-à-dire un seuil séparant la population étudiée en fonction de la probabilité de toxicité, a été identifiée. arbre de classification et de régression Analyse CART Une courbe caractéristique du récepteur a été construite pour le point de rupture, et sa performance prédictive a été évaluée en utilisant le test exact de Fisher. Résultats Il y avait des patients qui ont reçu – mg d’itraconazole; La plupart des patients présentaient une aspergillose pulmonaire chronique n = ou une aspergillose bronchopulmonaire allergique n = Il n’y avait que des receveurs de transplantation d’organe recevant l’itraconazole comme prophylaxie, et étaient seulement des patients avec aspergillose invasive La plupart des patients ont reçu des capsules d’itraconazole n = Il y avait des patients% qui ont éprouvé un événement défavorable, et il y avait des patients asymptomatiques% avec des concentrations d’itraconazole de & gt; mg / L; Quarante et un patients% ont reçu de l’itraconazole comme prophylaxie antifongique après transplantation d’un organe solide, en association avec la cyclosporine ou le tacrolimus. Chez les patients ayant présenté un événement indésirable, un symptôme expérimenté, des patients symptômes et symptômes vécus Les événements indésirables les plus fréquemment observés étaient: rétention hydrique [%] des patients et intolérance gastro-intestinale [%] des patients réhydratés,% œdème périphérique et% présentant d’autres signes cliniques évocateurs d’insuffisance cardiaque congestive tolérance réduite à l’effort et orthopnée Pour les patients présentant d’autres signes cliniques d’insuffisance cardiaque congestive, les concentrations d’itraconazole étaient, et mg / L, respectivement. Pour ces patients, une échocardiographie a montré une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche; pour les autres patients, l’échocardiogramme était normal. Intolérance gastro-intestinale se manifestant par des nausées et / ou vomissements pour% des patients et douleurs abdominales, flatulences et diarrhées chez% des patients. Pour les patients%, la fonction hépatique était anormale avec un taux de bilirubine ⩾ fois la limite supérieure de la normale; pour les patients, une élévation associée du taux sérique de phosphatase alcaline était ⩾ fois la limite supérieure de la normale. Un nombre d’effets indésirables moins fréquents ont également été observés. Seize patients ont développé une éruption maculopapulaire diffuse non prurigineuse au cours du traitement – semaines après l’arrêt de l’itraconazole Huit patients% ont eu des maux de tête sans autres signes ou symptômes neurologiques% de patients ayant présenté une neuropathie périphérique se manifestant par une polyneuropathie sensorimotrice affectant les mains et les pieds Des tremblements ont été observés chez les patients% des patients ayant souffert de troubles du sommeil, de réveils fréquents, de somnolence diurne Trois patients ont rapporté une dysgueusie Des signes cliniques du syndrome de Cushing ont été observés chez les patients recevant concomitamment des corticostéroïdes oraux ou inhalés. Des doses accrues d’insuline ont été nécessaires chez les patients diabétiques traités par l’itraconazole coadministré avec des corticostéroïdes, et chez les patients diabétiques. Des doses accrues de médicaments antihypertenseurs ont été nécessaires chez les patients hypertendus ayant reçu de l’itraconazole coadministré avec des corticostéroïdes. L’administration du traitement a été nécessaire chez les patients présentant une toxicité. Les signes et les symptômes de toxicité ont été résolus avec une réduction de la dose pour les patients. Bien que l’intolérance gastro-intestinale se résolve rapidement lorsque le traitement par l’itraconazole a été arrêté ou lorsque la posologie était réduite, la rétention hydrique, la neuropathie périphérique et le tremblement ont été prolongés et ont duré plusieurs mois chez certains patients. Traitement antifongique au triazole sans récurrence de symptômes similairesLa concentration plasmatique moyenne d’itraconazole ± écart type était de ± mg / L chez les patients ayant présenté au moins un événement indésirable et de ± mg / L chez les patients n’ayant présenté aucun événement indésirable P & lt; Un modèle de régression logistique longitudinale a révélé une relation significative entre la concentration plasmatique moyenne d’itraconazole et la probabilité de tout événement indésirable.

Figure Vue largeTélécharger la diapositive-Probabilité prédite d’un événement indésirable par rapport aux concentrations d’itraconazole, à partir du modèle de régression logistique Les données sont des valeurs moyennes% intervalles de confiance pour la population étudiée dans les quintiles déterminés par la concentration plasmatique d’itraconazole. ligne continue représente un modèle de régression logistique ajusté aux mesures de chaque patient Les paramètres de la régression logistique sont les suivants: ordonnée à l’origine, -; coefficient, odds ratio,% intervalle de confiance, -; P & lt; Figure View largeDownload slide-Probabilité prédite d’un événement indésirable vs concentrations d’itraconazole, à partir du modèle de régression logistique Les données sont des valeurs moyennes% intervalles de confiance pour la population étudiée dans les quintiles déterminés par le niveau de concentration plasmatique de l’itraconazole. L La ligne continue représente un modèle de régression logistique ajusté aux mesures de chaque patient. Les paramètres de régression logistique sont les suivants: ordonnée à l’origine, -; coefficient, odds ratio,% intervalle de confiance, -; L’analyse P & L; CART a séparé la population en groupes, chacun avec une probabilité de toxicité élevée et faible avec une valeur de point de rupture de mg / L Niveaux de concentration moyens de & lt; Des concentrations moyennes de ⩾ mg / L ont été observées chez des patients, dont% ont développé une toxicité. La détermination des concentrations de l’itraconazole en utilisant une concentration seuil de mg / L était associée à une sensibilité. et la spécificité de% et%, respectivement, et une valeur prédictive positive et négative de% et%, respectivement, pour prédire le développement ultérieur de la toxicité La zone de la courbe caractéristique du récepteur était et la performance prédictive était statistiquement significative P & lt; l’avènement de nouveaux triazoles, l’itraconazole reste un composé utile pour le traitement des maladies fongiques La variabilité des concentrations d’itraconazole chez les patients recevant des doses fixes a un impact sur les résultats thérapeutiques. Jusqu’à présent, l’utilisation du TDM pour réduire la toxicité liée à l’itraconazole de la compréhension de la toxicodynamique de cet agent Notre étude fournit Notre étude fournit une relation quantitative entre l’exposition à l’itraconazole et la probabilité d’un événement indésirable. Le modèle de régression logistique montre qu’une concentration de mg / L mesurée par bioessai actuellement utilisée dans notre laboratoire comme limite inférieure pour le TDM est associée à une probabilité d’un événement indésirable de% Des concentrations plus élevées d’itraconazole sont associées à une probabilité de toxicité progressivement plus élevée. L’analyse CART suggère que mg / L d’itraconazole mesuré par dosage biologique peut constituer une limite supérieure appropriée pour le TDM. application des résultats D’abord, les concentrations ont été mesurées à l’aide d’un bioessai plutôt que d’une chromatographie liquide à haute performance. Les résultats de ces techniques ne sont pas directement comparables, principalement en raison de la production du métabolite actif hydroxyitraconazole. étude qui corrélait les résultats Ces essais ont montré que le bioessai génère des concentrations plus élevées que celles générées par HPLC . Deuxièmement, notre population de patients était principalement composée de patients ambulatoires atteints d’aspergillose pulmonaire chronique. Relativement peu de patients ont reçu d’autres médicaments pouvant avoir contribué à la toxicité. Troisièmement, l’impact de variables autres que la concentration d’itraconazole sur la toxicité n’a pas pu être évalué parce que la taille des échantillons était insuffisante au sein de ces sous-groupes. Quatrièmement, nous n’avons pas étudié la relation possible entre les concentrations d’itraconazole et la gravité de la toxicité, car la classification rétrospective de la sévérité des symptômes aurait été associée à un risque élevé de biais d’interprétation. Néanmoins, les symptômes n’étaient pas mortels et tous étaient réversibles. usion, une série d’événements indésirables peuvent survenir avec l’utilisation de l’itraconazole La probabilité de survenue d’événements indésirables augmente progressivement avec l’augmentation des concentrations d’itraconazole. Notre étude fournit une autre indication de la TDM comme moyen d’individualisation du dosage de l’itraconazole.

Remerciements

Nous remercions Christine Harris et Matthew Gittins pour leur aide dans la collecte, la gestion et l’analyse de données cliniques. Conflits d’intérêts potentiels DWD a reçu un soutien financier d’Astellas, Merck, Pfizer, FG, OrthoBiotech, Indevus, Basilea, le Fonds de recherche Wellcome Trust, le Moulton Trust, le Medical Research Council, l’Institut national de recherche sur la santé, le Chronic Granulomatous Research Trust, l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses et l’Union européenne. Il a été conseiller et / ou consultant auprès de Basilea Il a été payé pour des discussions au nom de Schering, Astellas, Merck, GlaxoSmithKline, Chiron, AstraZeneca, et Pfizer Il détient des parts de fondateur dans FG et Myconostica, deux sociétés dérivées de l’Université de Manchester WWH a récemment bénéficié du soutien de la recherche de Astellas, Gilead et Schering Plough Il est sur le bureau des conférenciers, ainsi que sur les conseils consultatifs de Pfizer et Astellas JML, SAR, CBM et SJH: aucun conflit