Thérapie de l’hépatite C: Faits saillants de la réunion annuelle de l’Association européenne pour l’étude du foie

Les résultats d’essais cliniques portant sur de nouveaux AAD antiviraux à action directe contre l’hépatite C chronique ont été au centre des préoccupations de la réunion annuelle de l’Association européenne pour l’étude du foie silagracipla.net. Outre les combinaisons triples dans lesquelles l’un des nouveaux AAD est administré La bonne tolérance, l’activité génotypique large du VHC du virus de l’hépatite C et la barrière de résistance élevée du sofosbuvir font de cet analogue nucléotidique l’un des AAD les plus prometteurs. Parmi les inhibiteurs de la protéase du VHC, l’innocuité, la puissance et le dosage pratique du siméprévir, de l’asunaprévir, du faldaprevir et de l’ABT ont été particulièrement mis en évidence. des polymorphismes de l’interleukine B IL-B en utilisant des schémas sans interféron, rôle de l’immunité innée pour l’élimination définitive du VHC

hépatite C, antiviraux à action directe, DAA, VIH, pharmacorésistance La réunion annuelle de l’Association européenne pour l’étude du foie L’EASL en avril a réuni plus de participants à Barcelone, en Espagne L’événement de cette année était le plus important à ce jour. L’approbation du télaprévir et du bocéprévir a marqué le début d’une nouvelle ère qui ressemble un peu à ce qui s’est passé dans le domaine du sida après l’approbation du premier virus de l’immunodéficience humaine. Les avancées thérapeutiques ont concordé avec l’introduction de nouveaux outils de diagnostic de l’hépatite C Deux percées majeures méritent une reconnaissance particulière Les biopsies hépatiques ne sont plus nécessaires pour évaluer la gravité des lésions hépatiques causées par le VHC Outils non invasifs, y compris la fibrose sérique les indices et, en particulier, l’élastométrie, permettent maintenant Par comparaison avec les biopsies hépatiques, ces procédures peuvent être répétées périodiquement. L’élastométrie est largement utilisée en Europe, mais sa mise en œuvre est encore limitée aux États-Unis. Priorisation du traitement chez les sujets Cependant, à mesure que les thérapies contre l’hépatite C deviennent plus simples, il est probable que la plupart, sinon la totalité, des personnes infectées par le VHC soient plus nombreuses que les autres. Les polymorphismes du gène IL-B de l’interleukine B influent largement sur les réponses au traitement, soulignant le rôle de l’immunité innée dans l’élimination du VHC

INHIBITEURS DE LA PROTEASE DU VHC

Aucun essai clinique randomisé n’a jusqu’ici comparé les premiers AAD commercialisés. Cependant, le grand nombre de patients déjà traités par le télaprévir Janssen et le bocéprévir Merck permet de faire des comparaisons. L’étude CUPIC sur l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de protéase dans Cirrhotics a examiné les performances du télaprévir et du bocéprévir. Programme français d’accès précoce chez les patients atteints de cirrhose compensée Une analyse intermédiaire à la semaine de traitement a été réalisée chez des patients traités par télaprévir et bocéprévir. Une virémie indétectable a été constatée en% et% de patients, respectivement. %, respectivement L’incidence des toxicités grade / hématologiques était assez comparable: anémie% vs%, neutropénie% vs%, et thrombocytopénie% vs% Des éruptions cutanées de grade sont survenues chez% des patients sous télaprévir mais chez aucun sous bocéprévir Etant donné que tous les patients avaient terminé le semaines prévues sur le télaprévir, mais devait encore compléter le traitement avec le bocépr vir, ces résultats préliminaires doivent être interprétés avec prudence, car plus de patients sous bocéprévir nécessiteraient l’arrêt prématuré du médicament en raison d’effets indésirables Globalement, le CUPIC souligne le fardeau élevé des toxicités associées à la trithérapie actuelle chez les patients atteints de cirrhose, une population sous-représentée en clinique. L’étude PROVIDE a analysé l’efficacité du bocéprévir chez des patients ayant reçu l’interféron IFN α L’administration du bocéprévir a été précédée d’une phase initiale de plusieurs semaines. Réponse virologique soutenue La réponse virologique soutenue est survenue chez% et% de répondeurs nuls antérieurs qui ont atteint plus ou moins que la baisse logarithmique de l’ARN du VHC sérique pendant la phase d’entrée. Le taux de RVS chez les rechuteurs était faible. et inattendu, très probablement expliqué par la petite taille de la population étudiée Le traitement par le bocéprévir associé à l’IFN-α / ribavirine pegIFN-α / RBV pégylée chez les patients co-infectés par le VIH / VHC a été présenté Le taux de RVS semaines après la fin du traitement était de%, alors qu’il était de% en pegIFN-α / La plupart des patients de cet essai ont reçu des inhibiteurs de la protéase du VIH, contre lesquels une contre-indication a récemment été publiée en raison d’interactions pharmacocinétiques significatives, réduisant ainsi l’exposition au bocéprévir et aux inhibiteurs de protéase du VIH. bras de traitement La fréquence et la modalité des effets secondaires dans la population coinfectée ressemblaient à ce qui a déjà été rapporté chez les patients monoinfectés par le VHC: anémie, neutropénie, dysgueusie, vomissements, diarrhée. Le danoprévir Roche est un inhibiteur puissant de la protéase du VHC macrocyclique contre les génotypes, et Coadministration avec ritonavir mg par jour améliore le profil pharmacocinétique et de toxicité du danoprévir Le médicament est principalement métabolisé par le CYP-A l’essai de DAUPHINE, une étude de phase b, les bras utilisant danoprevir / ritonavir ou mg par jour pendant des semaines avec pegIFN-α / RBV ont fourni des taux de RVS de% et%, respectivement Des différences ont été notées entre sous-type b% et%, et génotype% pour les deux doses Diarrhée était le seul événement indésirable directement attribuable au danoprévirSimeprevir Janssen, anciennement TMC- termine actuellement les essais de phase L’étude ASPIRE a examiné les doses du médicament ou mg par jour avec pegIFN-α / RBV pendant des semaines chez les patients IFN-α-expérimentés Les taux globaux de RVS étaient% chez les répondeurs nuls,% chez les répondeurs partiels et% chez les rechuteurs. Même avec ce médicament puissant, les patients infectés par le sous-type V et / ou cirrhose répondaient moins bien que les autres. , bien que cet effet n’était pas reconnaissable chez les rechuteurs Jaundice était le seul effet secondaire remarquable de simeprevirABT-Abbott est administré avec mg de ritonavir, permettant une administration quotidienne unique Dans une phase d’essai, la RVS a été atteinte par des patients qui ont reçu une trithérapie avec ABT- ou mg plus ritonavir, suivie de pegIFN-α / RBV jusqu’à la fin des semaines Les échecs correspondaient à un sujet récidivant et un autre perdu de vue après la fin du traitement avec le sérum indétectable VHC ARN Note, IL -B variantes n’ont pas influencé les résultats du traitement et la tolérance était similaire dans les bras ABT et de contrôle La dose de ABT- / ritonavir / mg par jour a été sélectionnée pour un développement clinique ultérieur

ANALOGUES DE NUCLEOSTIDE

Les agents de cette classe agissent comme terminateurs de chaîne bloquant l’élongation naissante de l’ARN du VHC par la polymérase du VHC Contrairement à d’autres AAD, ces molécules présentent in vivo une haute barrière unique à la résistance Tableau Méricitabine Roche est un analogue de la cytidine qui bloque la polymérase du VHC. La combinaison de méricitabine et de danoprévir sans IFN-α a été la première à prouver que les schémas tout-oraux pouvaient complètement supprimer la réplication du VHC in vivo Cependant, dans une autre étude sans IFN-α, un traitement par méricitabine plus danoprévir / ritonavir avec ou sans RBV démontré une efficacité sous-optimale chez les patients infectés par le VNI-naïf-IFN Le bras de durée de traitement-semaine a été arrêté prématurément en raison du taux élevé de rechute% du VHC-b et% du VHC-a

Tableau Principales caractéristiques différentielles des antiviraux à action directe NS Inhibiteurs de la protéase NSB Polymérase Nucleosideor Nucleotide Analogues NSB PolymeraseNonnucléosides Analogues Inhibiteurs de la NSA Mécanisme d’inhibition Concurrence inhibitrice Concurrence inhibitrice Allostérique Activité du génotype G Gb> Ga Sur tout G Gb> Ga Sur tout Ga & gt; Gb Barrière de résistance Faible Élevée Faible Faible Résistance croisée Élevée Faible Séparer – familles Interactions médicamenteuses élevées Pharmacocinétique Pharmacodynamique Pharmacocinétique Pharmacocinétique NS Protéase Inhibiteurs NSB Polymérase Nucléoside Nucléotide Analogues NSB PolyméraseNonnucléoside Analogues Inhibiteurs de la NSA Mécanisme d’inhibition Concurrence inhibitrice Concurrence inhibitrice Activité génotypique allostérique G Gb & gt; Ga Sur tout G Gb & gt; Ga Sur tout Ga & gt; Gb Barrière de résistance Faible Élevée Faible Faible Résistance croisée Élevée Faible Séparer – familles Interactions médicamenteuses élevées Pharmacocinétique Pharmacod ynamique Pharmacokinetic Pharmacokinetic View LargeSofosbuvir anciennement GS-, Gilead est un analogue de l’uridine et actuellement l’un des AAD les plus attractifs Il affiche une activité antivirale puissante – baisse log dans le sérum ARN du VHC en moyenne en monothérapie Plusieurs essais en phase ont testé son activité et sa sécurité avec pegIFN -α études PROTON et ATOMIC ou sans études pegIFN-α ÉLECTRON et QUANTUM Triple thérapie y compris pegIFN-α / RBV et cures de sofosbuvir ≥% de patients traités pendant ou semaines indépendamment du génotype du VHC L’enthousiasme qui a suivi la publication des premiers résultats l’utilisation du sofosbuvir plus RBV pendant des semaines chez les patients ayant des génotypes du VHC /% SVR a été atténuée lorsque les résultats du génotype du VHC ont été rapportés, soit pour les patients naïfs d’IFN-α% ​​SVR moyen ou seulement Fait intéressant, les échecs résultent de rechutes, car tous les patients traités atteignent une indétectabilité. De plus, les rechutes surviennent principalement chez les patients présentant des allèles IL-B défavorables. Le fait que le sofosbuvir soit particulièrement attrayant en tant que composante des nouvelles combinaisons médicamenteuses contre l’hépatite C est d’abord son bon profil d’innocuité, en l’absence de rapports signalant des effets indésirables graves. événement chez les premiers patients traités depuis au moins des semaines Un deuxième avantage du sofosbuvir est le manque de sélection des mutants de résistance aux médicaments in vivo chez les patients qui échouent le traitement. Enfin, le médicament est prescrit comme une seule pilule unique quotidienne sans preuve jusqu’ici pour des interactions médicamenteuses significatives Ainsi, les patients avec une insuffisance hépatique sévère ou recevant d’autres antiviraux oraux pourraient être traités avec sofosbuvir

INHIBITEURS DE NITUCLEOSIDE HCV POLYMERASE

Les résultats des essais les plus prometteurs avec ces agents ont été présentés à l’EASL L’étude SOUND-C a examiné la combinaison de BI-Boehringer avec l’inhibiteur de la protéase faldaprevir pendant, ou semaines, avec et sans RBV La RVS variait de% à% dans les bras qui ont reçu RBV, mais a chuté à% chez les patients recevant seulement une double thérapie orale Aucun événement hématologique indésirable grave n’a été enregistré, avec éruption cutanée, jaunisse et gastro-intestinal. les plaintes étant les toxicités les plus communes À noter, les patients avec HCV-b ont répondu beaucoup mieux que ceux avec HCV-a Chez les patients cirrhotiques, la trithérapie a donné une SVR de% dans HCV-a et% dans HCV-b Le télaprévir avec VX-Vertex a été examiné dans la phase d’un essai ZENITH Trois bras ont été testés, y compris pour les premières semaines de bithérapie avec les deux AAD, la trithérapie ajoutant la RBV et la quadruple thérapie incluant le pegIFN-α. semaines globales avec pegIFN-α / RBV Dans l’ensemble,% et% des patients ont connu une percée virale précoce dans les deux bras, forçant une interruption prématurée de ces groupes. La plupart des échecs sont survenus chez les patients infectés par le sous-type a. à la fois la protéase RT / K, AT et polymérase principalement RK ont été sélectionnés dans tous les échecsABT- et ABT-Abbott sont des analogues non nucléosidiques puissants qui inhibent la polymérase HCV Dans un essai de phase b, tester ces médicaments séparément dans le cadre de la trithérapie avec pegIFN- α / RBV pendant des semaines, avec l’achèvement de semaines de traitement avec pegIFN-α / RBV, SVR était% avec ABT- et% avec ABT- Aucun effet indésirable grave ni arrêt du traitement dû à des toxicités ont été enregistrés, bien que seuls les patients aient été recrutés Dans l’étude, ABT et ABT ont également été testés avec ABT- / ritonavir dans le cadre de combinaisons sans IFN-α. Chez les patients avec IFN-α-naïf, non-cirrhotiques, IL-B CC, la RVS était de% avec ABT-, ABT- / ritonavir, et RBV; tout traitement échoué en raison de rechutes De meilleurs résultats ont été obtenus avec ABT- administré avec ABT- / ritonavir et RBV SVR% Cependant, chez les patients IFN-α-expérimentés, la réponse était inférieure SVR%

INHIBITEURS NSA

Daclatasvir BMS, anciennement BMS- est le premier médicament de cette classe NSA n’est pas une enzyme virale mais une protéine aux fonctions pléiotropes Daclatasvir inhibe puissamment la réplication du VHC chez tous les génotypes Résultats d’un essai associant le daclatasvir à l’asunaprevir BMS, anciennement BMS- in Les patients japonais HCV-b, non cirrhotiques ont été présentés à l’EASL Un régime sans IFN-α a été choisi parce que les patients recrutés étaient des répondeurs nuls antérieurs ou intolérants au pegIFN-α / RBV Après des semaines de bithérapie, les taux de SVR variaient de% à % Une combinaison orale du daclatasvir, du sofosbuvir et / ou de la RBV a démontré une réponse de fin de traitement élevée chez les patients infectés par des génotypes du VHC et traités pendant des semaines Enfin, un traitement oral quad incluant un inhibiteur de la NSA GS-, un inhibiteur non nucléosidique de la NSB, le tegobuvir, anciennement GS-, et un inhibiteur de la protéase NS GS-, ainsi que la RBV, ont fait l’objet d’une attention particulière La quadruple thérapie pendant des semaines a donné lieu à les résultats devraient être mis en garde par le suivi de courte durée et la taille limitée de la population étudiée. Le schéma thérapeutique était généralement bien toléré, bien qu’une hyperbilirubinémie indirecte se soit développée chez% des patients.

PRÉDICTEURS DE LA RÉPONSE À DAA

Ceci est le cas pour les ARN sériques du VHC, le génotype du VHC, le stade de la fibrose hépatique et les allèles IL-B. De plus, de nouveaux prédicteurs de la réponse au traitement sont apparus en utilisant les AAD. sous-analyse rétrospective dans le PROVE- trial, examinant les variantes IL-B chez les patients non-cirrhotiques, ont montré des taux de RVS similaires chez les patients porteurs d’allèles IL-B CC, soit chez les individus randomisés à des semaines de RVS trithérapiques, soit chez les patients restant sur pegIFN -α / RBV pour une autre semaine SVR% Sur la base de ces résultats, l’étude CONCISE teste actuellement si des semaines de trithérapie sont suffisantes pour les rechuteurs non-cirrhotiques, IL-B CC, IFN-α-naïfs ou antérieurs L’analyse rétrospective RVRA dans l’essai REALIZE a montré qu’il existe une corrélation inverse entre les taux de protéine IP inductible par IFN-γ pré-traitement et les taux de RVS en utilisant la trithérapie avec le télaprévir. Les niveaux d’IP ont été associés au type de En fait, la modalité de défaillance antérieure était un meilleur prédicteur de la réponse que tout autre facteur lié à l’hôte Comparé aux variants de l’IL-B, les niveaux de IP – étaient de meilleurs prédicteurs de la RVS en trithérapie, bien que la combinaison des deux facteurs, IL-B et IP-, ait donné la meilleure prédictionRétradie rapide de l’ARN du VHC dans les premiers jours de la trithérapie avec le télaprévir Patients naïfs ou expérimentés ou modalité d’échec antérieur percée, rechute ou réponse partielle À l’exception de la plupart des percées précoces dans les premières semaines de traitement, des taux d’ARN du VHC très bas sont toujours atteints par semaine de traitement. Fait intéressant, le déclin précoce de l’ARN du VHC a été aussi rapide chez les rechuteurs que chez les patients récemment découverts. L’échec de la trithérapie peut ne pas être attribué à la faible efficacité des médicaments mais à la sélection de mutations de résistance déjà préexistantes. L’altération de la capacité virale causée par des mutations distinctes de la résistance aux médicaments pourrait expliquer les différents retards dans les rebonds du VHC Figure Sur la base de cette justification, la mise en œuvre de règles d’inutilité plus strictes peut empêcher les coûts inutiles et la toxicité.

Figure Vue largeDownload Cinétique virale des antiviraux à action directe et des modalités d’échec du traitement Abréviations: EOT, fin du traitement; VHC, virus de l’hépatite CFigure View largeDownload Cinétique antivirale des antiviraux à action directe et modalités d’échec du traitement Abréviations: EOT, fin du traitement; Le VHC, l’exposition au virus de l’hépatite C et, par conséquent, l’administration de RBV ont été jugées critiques pour maximiser la réponse au traitement double VHC Le bénéfice de la RBV est reconnu dans les phases précoces, augmentant la désintégration du VHC et par la suite réduisant les rechutes. une étude des essais de phase du télaprévir a montré que les réductions de la dose de RBV, jusqu’à mg par jour, pour tempérer l’anémie, ne compromettent pas les taux de RVS Aucun effet de réduction de la RBV n’a été observé lors des premières semaines de traitement. Cependant, l’arrêt de la RBV permutante était associé à une RVS inférieure. Une sous-analyse similaire réalisée dans les études sur le bocéprévir a montré que la réduction de la RBV ou l’utilisation de l’érythropoïétine pour gérer l’anémie entraînaient une RVS similaire. taux, peu importe le sexe, la race, le poids corporel, le stade de la fibrose hépatique ou les variantes de l’IL-B

RÉSISTANCE AUX DAA

Avant l’arrivée des AAD, la résistance aux médicaments n’était pas préoccupante dans le traitement du VHC. Cependant, l’échec de la sélection des mutations de résistance aux médicaments se produit uniformément chez les patients présentant un échec virologique au DAA, les analogues nucléosidiques étant la seule exception. recommander l’arrêt prématuré des règles d’inutilité des médicaments si la réplication du VHC persiste sous pression médicamenteuse L’échec virologique et la sélection plus rapide de la résistance sont plus fréquemment observés avec presque tous les AAD chez les patients infectés par le sous-type b du VHC b. la découverte était autrefois attribuée aux différences au codon dans les sous-types de VHC , d’autres raisons doivent contribuer à cette plus faible susceptibilité thérapeutique du VHC-a, y compris une réponse plus faible à l’IFN-α L’influence des polymorphismes naturels la résistance aux médicaments dans le génome du VHC avait déjà été mise en évidence , mais aucune étude L’influence des polymorphismes de la protéase du VHC au niveau du codon sur la réponse au siméprévir a été spécifiquement abordée dans l’essai ASPIRE Les patients infectés par le VHC-b ont répondu le mieux à la RVS, alors que la réponse la plus abritant QK quand traité avec simeprevir mg / jour% SVR Cette mutation réduit la susceptibilité de simeprevir presque-in vitro et est présente dans environ% du sous-type HCV a Fait intéressant, l’utilisation de la plus grande dose de siméprévir dans cet essai mg / jour quelque peu L’impact nocif de QK Dans les études avec d’autres inhibiteurs de la protéase du VHC, tels que ACH-, l’impact de QK a été principalement observé dans le sous-type a du VHC avec des polymorphismes du gène IL-B défavorables. test lorsque certains AAD sont considérés pour le traitement des patients atteints d’hépatite C avec des allèles IL-B défavorables

Y A-T-IL UN RÉSERVOIR POUR LE VHC

Contrairement au VIH, il n’y a pas d’intégration du matériel génomique du VHC dans les cellules infectées pendant la réplication virale L’ARN du VHC survit exclusivement dans le cytosol dans le cadre d’un processus dynamique de synthèse et de libération des virions nouvellement encapsidés. Les molécules d’ARN sont courtes car les ARN cellulaires les dégradent constamment. Sur la base de ces connaissances biologiques, un blocage complet de la réplication virale par des médicaments exercés pendant une période de temps minimale devrait conduire à l’éradication de la règle de Drusano. les patients réalisent une indétectabilité plus rapide alors qu’un traitement plus long doit être administré aux patients qui répondent lentement Deux observations récentes avec des AAD rapportées lors de la réunion EASL remettent en question ce point de vue. Le premier est le sous-groupe de patients atteints de IFN-α. La RBV a rapidement atteint l’indétectabilité et maintenu la suppression virale complète pendant des semaines. La deuxième observation est que des rechutes très tardives au-delà de la semaine après la fin du traitement ont parfois été rapportées en utilisant des combinaisons d’AAD sans IFN-α Jusqu’à tout récemment, l’ARN du VHC sérique indétectable continuait une semaine après la fin du traitement. La RVS a été considérée comme un reflet de la guérison Cependant, des études récentes ont montré que la plupart des rechutes surviennent dans les premières semaines après l’arrêt du traitement et en conséquence, les autorités de réglementation ont décidé que la RVS est acceptable. Les résultats suggèrent que, outre la suppression virale complète pendant une période minimale avec des médicaments, le système immunitaire pourrait être nécessaire pour déclencher la clairance définitive de l’ARN du VHC restant présent dans le cytosol des hépatocytes infectés.

Remarques

Remerciements Ce travail a été financé en partie par des subventions de la Fundación Investigación y Educacion en SIDA F-IES, du Réseau européen des procès contre le SIDA NEAT et du RED de Investigacion en SIDA RIS, projet RD / Nous remercions John McHutchison, Josep Mallolas et Christoph Sarrazin pour des commentaires utiles et partager des informations présentées à la conférence Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués |

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