Telavancin: la route longue et sinueuse de la découverte aux approbations de l’administration des aliments et des médicaments et des orientations futures

Telavancin TD- a été découvert et est devenu le premier lipoglycopeptide semi-synthétique commercialisé dans cet agent antibactérien parenteral a un double mécanisme d’action et une activité in vitro puissante contre les pathogènes à Gram positif, y compris Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et isolats avec une sensibilité réduite à la vancomycine Pharmacokinetic et pharmacodynamic des analyses appuient l’activité dépendante de la concentration et le schéma posologique uniquotidien de la télavancine Un processus d’approbation réglementaire changeant, des obstacles de fabrication et la fin d’un partenariat de commercialisation ont remis en question le développement et la commercialisation du télavancine. Le fabricant a été sécurisé et des produits fiables sont disponibles pour une utilisation clinique. En outre, Telavancin continue d’être soutenu par des recherches cliniques en cours avec le lancement récent du Telavancin Observational Use Registry Registry; NCT aux États-Unis et une phase internationale, essai randomisé comparant la télavancine avec un traitement standard pour le traitement des patients atteints de bactériémie compliquée de S aureus, y compris l’endocardite NCT

télaphancine, lipoglycopeptide, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, développement de médicaments, pharmacologieStaphylococcus aureus demeure une menace majeure pour la santé publique dans le monde et représente un fardeau énorme pour les patients et les cliniciens La prévalence croissante des phénotypes résistants de S aureus, y compris S aureus résistant à la méthicilline SARM, VISA S aureus intermédiaire à la vancomycine, VISA hVISA hétérorésistant et, rarement, S aureus résistant à la vancomycine VRSA, a encouragé le besoin de nouveaux agents antimicrobiens pour traiter les infections graves causées par ces pathogènes Gram-positifs Plusieurs antibiotiques sont récemment devenus disponibles pour traiter l’utilité déclinante de la vancomycine en tant qu’agent de première ligne pour le traitement des infections cutanées et de la structure cutanée bactérienne aiguës causées par le SARM En outre, plusieurs agents sont considérés comme des alternatives de traitement pour les infections graves au SARM, comme la pneumonie nosocomiale et la bactériémie. Bien qu’un certain nombre d’agents avec des activités in vitro puissants Le cheminement entre la découverte de médicaments et l’approbation subséquente par la Food and Drug Administration des États-Unis a été long et sinueux. Cet article présente une perspective historique sur le programme de développement de médicaments pour la télavancine et passe en revue les programmes actuels et potentiels. rôles de la télavancine dans le traitement des infections à SARM

DÉCOUVERTE

Les progrès de la chimie médicinale et organique ont permis des modifications novatrices du squelette de la vancomycine pour produire de nouveaux glycopeptides hautement actifs contre le SARM. Deux approches très efficaces pour améliorer l’activité de la vancomycine sans altérer directement la liaison peptidoglycane ont été les modifications N-alkyle des sucres aminés. et / ou altération du groupe carboxyle terminal par dérivation d’amide Plusieurs tentatives ont également été faites pour fixer des substituants hydrophobes à la vancomycine pour améliorer son efficacité antimicrobienne, y compris l’ajout d’entérocoques résistants à la vancomycine. Cependant, cette modification confère souvent des propriétés pharmacocinétiques défavorables. le concept d’ajouter des substituants hydrophobes aux molécules candidates avec un groupe hydrophile pour permettre la restauration des propriétés pharmacocinétiques avantageuses de la vancomycine tout en améliorant la puissance in vitro et en améliorant l’activité bactéricide rapide Leadbetter et ses collègues En bref, la télavancine est dérivée de la N-décylaminoéthylvancomycine THRX- par alkylation réductrice régiosélective de l’azote de la vancosamine Figure Des groupes hydrophiles chargés positivement, chargés négativement et neutres ont été ajoutés. pour évaluer l’effet sur l’activité antibactérienne et les propriétés pharmacocinétiques Une β-alanine chargée négativement à la position C Figure du dérivé de vancomycine a montré une activité in vitro améliorée contre les staphylocoques et les entérocoques résistants à la vancomycine VanA, mais cette charge négative nette croissante a eu un impact délétère important sur la distribution La modification du composé pour obtenir une charge nette nulle à pH physiologique a démontré une récupération urinaire équivalente à celle de la vancomycine, indiquant que la diminution de la charge positive nette était essentielle pour améliorer les propriétés de clairance et de distribution. groupes arged aux positions C et R

Figure Vue largeDownload diapositives Structures chimiques de la vancomycine, THRX- et TD- telavancinFigure View largeTéléchargement des structures chimiques de vancomycine, THRX- et TD- telavancinLa puissance in vitro de ces nouveaux composés est restée similaire avec une activité légèrement moindre contre les entérocoques de VanA L’ajout d’un phosphonique l’acide en position R a montré une augmentation substantielle de la clairance urinaire et une diminution de la distribution rénale et hépatique par rapport au dérivé original de vancomycine. L’addition d’un groupe hydrophile auxiliaire chargé négativement améliore à la fois l’activité antibactérienne et la distribution. La réaction a donné des résultats TD-In vitro a également démontré une activité bactéricide rapide contre S aureus MSSA sensibles à la méthicilline, SARM, et VISA Grâce à ce processus de découverte, TD- émergé comme le candidat principal pour le développement essais cliniques humains a s telavancin

DÉVELOPPEMENT

Pharmacodynamique

Les modèles pharmacodynamiques in vitro et animaux sont couramment utilisés pour comprendre la relation entre l’exposition aux médicaments et l’activité microbiologique. Au cours du développement de la télavancine, des études pharmacodynamiques ont été réalisées avec les anciennes méthodes de détermination de la concentration minimale inhibitrice. Les points d’interruption interprétatifs de la télavancine MIC ont été introduits dans l’article de Karlowsky et al dans ce supplément. Cette méthodologie révisée pour tester les valeurs MIC pour la télavancine devrait être prise en compte lors de l’interprétation des résultats des études suivantes

Modèles in vitro

Les taux de destruction in vitro de la télavancine ont été étudiés de manière approfondie dans des tests de durée contre des phénotypes résistants de pathogènes gram-positifs multiples Telavancin a démontré une activité bactéricide dépendante de la concentration contre VISA et VRSA au moment du MIC, pour lequel il en reste peu options de traitement Le rapport de l’aire sous la courbe concentration-temps AUC à MIC pour les concentrations plasmatiques de télavancine non liées fAUC / MIC requises pour% d’effet antibactérien maximal est & gt; et & gt; Pour les S aureus et les entérocoques sensibles à la vancomycine, respectivement Étant donné l’AUC d’environ – mg · h / L observée chez des volontaires sains recevant mg ​​/ kg de télavancine, l’efficacité antibactérienne des staphylocoques et des entérocoques pourrait raisonnablement CMI de mg / L Contre le phénotype plus fréquent hVISA, la télavancine était bactéricide aux concentrations maximales et minimales et aux inoculums bas et élevés

Modèles animaux

L’efficacité de la télavancine dans des modèles animaux expérimentaux d’infections gram-positives a été évaluée en détail dans une revue d’experts par Hegde et Janc. Dans le modèle de la cuisse de souris neutropéniques, la dose quotidienne totale de télavancine, et non la fréquence, était directement proportionnelle à la diminution des UFC par gramme de tissu, alors que le FAUC / MIC était le meilleur prédicteur de l’efficacité antibactérienne La cible pharmacodynamique associée à une réduction du nombre de CFU par stase était une ASC / CMI totale de Dans les modèles de bactériémie à SARM, la télavancine était capable de stériliser le sang dès les premières heures suivant l’administration, contre de modestes réductions des titres bactériens par la vancomycine dans le SARM / VISA et l’endocardite non sensible à la daptomycine. végétations cardiaques chez le lapin, respectivement, sans différence d’efficacité entre les doses humanisées et mg / kg Dans les modèles de pneumonie neutropénique, la télavancine a Une réduction ≥-log du nombre de CFU a été observée quelques heures après l’administration de la télavancine chez des souris atteintes de pneumonie hVISA ou VISA Malgré le faible taux de pénétration dans les méninges enflammées, la télavancine a stérilisé le liquide céphalo-rachidien. La concentration de télavancine dans la matrice osseuse tibiale gauche infectée était de μg / g chez des lapins atteints d’ostéomyélite induite par le SARM. Quelques jours après l’infection, des lapins traités avec la télavancine présentaient un SARM positif. [Chez des lapins porteurs de cathéters vasculaires inoculés par MSSA implantés par voie sous-cutanée, le taux d’infection était de% et de% pour les doses de et mg / kg, respectivement, préopératoire Tous les dispositifs de contrôle ont été à la fois colonisés et infectés, ainsi que% des dispositifs chez les lapins recevant de la vancomycine

Pharmacocinétique

Chez les sujets sains, l’exposition totale à la télavancine a augmenté proportionnellement à la dose, démontrant respectivement des concentrations plasmatiques maximales et minimales de mg / L et respectivement mg ​​/ L pour la dose de -mg / kg et mg / L pour la dose de -mg / kg L’ASC à l’état d’équilibre était également environ -plus plus élevée pour la dose -mg / kg que pour la dose -mg / kg- par rapport à mg.h / L La télavancine était principalement éliminée du corps par les reins. l’urine pendant des heures était%, avec une excrétion fécale négligeable à% Seulement% de la dose totale de télavancine administrée était excrétée dans l’urine comme l’un des métabolites inactifs L’accumulation n’a pas été observée pendant plusieurs jours et le sérum des sujets des titres contre le SARM quelques heures après l’administration, bien que la télavancine se soit liée aux protéines, principalement à l’albumine . Un modèle pharmacocinétique de population de la télavancine a été développé à partir de données sur des sujets sains, Les modèles pharmacocinétiques finaux comprenaient approximativement les observations des patients, et certains paramètres pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau, stratifié selon le degré de l’insuffisance rénale chez les patients atteints de cSSSI et de pneumonie bactérienne acquise à l’hôpital. L’ASC était supérieure de% chez les patients obèses, ≥ kg / m, malgré une augmentation de la dose de La clairance médiane était supérieure de% chez les patients âgés de ≥ ans et augmentée de seulement% chez les patients obèses, alors que la clairance était supérieure de% instabilité. La relation linéaire entre le poids et la clairance de la télavancine a soutenu un dosage basé sur le poids corporel en milligrammes par kilogramme Quelques questions demeurent concernant les estimations CrCl de clairance de la créatinine, les valeurs de l’ASC et l’administration de la télavancine sed sur le poids corporel total en milligrammes par kilogramme chez les patients obèses

Tableau Paramètres pharmacocinétiques de population stratifiés par degré de déficience rénale chez les patients présentant une infection compliquée de la peau et des structures cutanées ou une pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier Patients et paramètre Insuffisance rénale b Aucun Léger Modéré sévère Patients atteints de cSSSI, non Vss, L CL, L / h V , L Patients avec HABP, Non Vss, L CL, L / h V, L Patients et Paramètre Insuffisance rénale b Aucun Léger Modéré sévère Patients avec cSSSI, Non Vss, L CL, L / h V, L Patients avec HABP, Non Vss, L CL, L / h V, L Abréviations: CL, clairance totale du corps; cSSSI, infection compliquée de la peau et de la structure de la peau; HABP, pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier; V, volume apparent de distribution dans le compartiment central; Vss, volume de distribution apparent à l’état stable Les valeurs sont données comme SDb moyenne L’insuffisance rénale a été classée comme suit: aucune, clairance de la créatinine CrCl ≥ mL / min; doux, CrCl & lt; à ≥ mL / min; modéré, CrCl & lt; à ≥ mL / min; sévère, CrCl & lt; mL / min, y compris les patients dialysés

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du plasma chez les sujets ayant une fonction rénale normale et divers degrés d’insuffisance rénale sévère, d’hémodialyse et de fonction rénale terminale sont présentés dans le Tableau La liaison protéique était d’environ%, sans différence observée entre les groupes. recommandations posologiques fournies aux patients recevant une hémodialyse intermittente dans la notice de la télavancine , ces données appuient le schéma posologique de mg / kg toutes les heures administrées aux patients dialysés dans les études de phase

Tableau Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques chez des sujets sains et divers degrés de déficience rénalea Sujets / Patients Dose, mg / kg Cmax, μg / mL ASC-∞, μg · h / mL t½, h LC, mL / h / kg Vss, mL / kg Duchin et al Sujets sains n = hémodialyse simple n = unique Barriere et al Sujets sains n = unique b c Insuffisance rénale sévère n = unique b c ESRD n = unique b c Soleil et al : sujets sains n = multiple d Gotfried et al : sujets sains n = multiples d Sujets / Patients Dose, mg / kg Cmax, μg / mL ASC-∞, μg · h / mL t½, h LC, mL / h / kg Vss, mL / kg Duchin et al Sujets sains n = unique Hémodialyse n = unique Barriere et al Sujets sains n = unique b c Insuffisance rénale sévère n = célibataire B c ESRD n = simple b c Sun et al : sujets sains n = multiples d Gotfried et al : sujets sains n = multiples d Abréviations: AUC-∞, aire sous la courbe concentration-temps de l’extrapolation à l’infini; CL, autorisation; Cmax, concentration plasmatique maximale; ESRD, maladie rénale en phase terminale; multiple, total des doses; unique, dose unique; t½, demi-vie d’élimination; Vss, volume de distribution apparent à l’état stationnaire Sauf pour les doses, les valeurs sont données en tant que moyenne SDb Valeurs données en litres par heurec Valeurs données en litresd AUCss, aire sous la courbe concentration-temps à l’état d’équilibre View Large Des profils pharmacocinétiques individuels ont été générés pour les sujets utilisant Simulation de Monte Carlo avec des schémas posologiques de mg / kg / j pour les individus avec CrCl & gt; mL / min, toutes les heures pour CrCl & lt; mL / min, et mg / kg / j pour les patients avec CrCl – mL / min Il n’y avait pas de différences marquées dans les concentrations plasmatiques maximales ou minimales simulées entre les patients ayant une fonction rénale normale et ceux ayant une déficience. Cette analyse a aidé à solidifier les ajustements de dose rénale suggérés par les simulations de Monte Carlo effectuées à partir des données de l’étude de phase et a confirmé l’absence de différence dans les profils d’exposition des patients. La dose maximale d’inhibiteur sérique moyenne chez les sujets ayant reçu une dose unique de télavancine de -mg / kg était légèrement plus élevée chez les sujets insuffisants rénaux que chez ceux ayant une fonction rénale normale et chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère et de dialyse, respectivement. vs pour la fonction normale La moyenne-heure de votre zone sous la courbe inhibitrice AUIC valeurs, par exemple, les titres sériques inhibiteurs minimum étaient et Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, les valeurs AUIC plus élevées et plus élevées étaient similaires aux valeurs AUC plus élevées et plus élevées d’après les concentrations plasmatiques de télavancine. Cette étude montre que l’activité biologique de la télavancine n’est pas altérée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Thérapie de remplacement rénal continu

La clairance corporelle totale moyenne de la télavancine pendant un traitement de substitution rénal continu à ultrafiltration ou dialysat était égale à celle observée chez les sujets sains – mL / min à la dose de mg / kg Lorsque les débits étaient augmentés à L / h, la clairance de la télavancine dépasse celle observée chez les sujets sains Une augmentation de la dose et / ou de la fréquence d’administration de la télavancine peut être nécessaire chez les patients recevant un traitement substitutif rénal continu à ces débits d’ultrafiltration ou de dialysat plus élevésTélavancine est formulée avec de l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine , un solubilisant éliminé par voie rénale associé à une nécrose hépatique et à une obstruction tubulaire rénale chez les animaux en cas d’accumulation La clairance transmembranaire de l’hydroxypropyl-β-cyclodextrine approche les taux d’ultrafiltration ou de dialysat, rendant l’accumulation improbable chez les patients

Pénétration du fluide corporel et activité cellulaire

La télavancine a démontré une pénétration adéquate dans le liquide boursouflé avec un ratio moyen d’AUC par rapport au plasma de% . En outre, une activité bactéricide rapide contre MSSA a été observée dans les macrophages humains La puissante activité intra- et extracellulaire de télavancine contre S aureus La pharmacocinétique intrapulmonaire chez des sujets adultes en bonne santé a révélé un taux de pénétration des AUC plasmatiques de la muqueuse épithéliale d’environ% avec une dispersion extensive des macrophages alvéolaires la pénétration pulmonaire et la distribution de la télavancine seront discutées plus en détail par Sandrock et Shorr dans ce supplément

PROCESSUS D’EXAMEN RÉGLEMENTAIRE ET QUESTIONS DE FABRICATION

La dernière décennie a été marquée par des changements importants dans le processus d’approbation réglementaire des médicaments et les exigences de conception des études pour le développement de nouveaux agents antimicrobiens. Ces problèmes, associés à un changement de fabricant, ont entraîné une progression assez longue entre la découverte et le développement clinique et la distribution de la télavancine Figure Le chemin vers l’approbation a nécessité des années d’engagement et des ressources considérables, ce qui a eu une incidence importante sur la commercialisation de la télavancine.

Vue de la figure grandDownload slideTelavancin développement et Food and Drug Administration calendrier d’approbation de la FDA Abréviations: cSSSI, infection compliquée de la peau et de la structure de la peau; HABP, pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier; NDA, nouvelle application de drogue; VABP, pneumonie bactérienne associée au ventilateurFigure View largeTélécharger la diapositiveTélavancine développement et Food and Drug Administration FDA approbation chronologie Abréviations: cSSSI, infection de la peau et de la structure de la peau compliquée; HABP, pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier; NDA, nouvelle application de drogue; VABP, pneumonie bactérienne associée au ventilateur

Résultats dans les études cSSSI

En octobre, la FDA américaine a publié une lettre approuvant la télavancine pour le traitement des cSSSI causées par S. aureus, y compris SARM, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, groupe Streptococcus anginosus et Enterococcus faecalis Données précliniques et cliniques supplémentaires ainsi que des analyses supplémentaires. À la demande du FDA, la télavancine a été approuvée aux États-Unis et au Canada pour le traitement des patients adultes atteints de cSSSI causée par des bactéries sensibles. pathogènes positifs Plusieurs engagements post-commercialisation ont été demandés par la FDA et complétés par le promoteur, incluant une étude prospective voir paramètres pharmacocinétiques dans Insuffisance rénale ci-dessus pour déterminer l’effet de la fonction rénale sur l’activité biologique de la télavancine chez les patients traités par télavancine avec une valeur initiale de CrCl ≤ mL / min analyse de groupe d’ubgroup des essais regroupés de cSSSI

HABP et VABP

Deux essais de phase randomisés en double aveugle ATTAIN ont été menés entre la télavancine et la vancomycine et comparés à ceux-ci pour le traitement des pneumonies nosocomiales . L’analyse d’efficacité primaire pour ces études de conception identique était une marge de non-infériorité précédemment Cependant, avant la présentation de la nouvelle demande de médicament en janvier , la FDA a présenté en juillet une approche pour justifier une marge de non-infériorité pour l’indication de pneumonie nosocomiale basée sur la mortalité toutes causes confondues Un autre atelier s’est tenu en mars et en avril sur les caractéristiques de conception des études et les points finaux pour les essais d’homologation des antimicrobiens dans le traitement des HABP et VABP Par conséquent, la FDA a évalué les essais ATTAIN point et a conclu que les populations de l’étude différaient considérablement entre les essais en ce qui concerne la démographie qui pourrait affecter le risque de mortalité, un d que les critères d’inclusion de ces essais n’étaient pas conformes aux recommandations du projet de directives de la FDA ni aux lignes directrices de l’Infectious Diseases Society of America pour le diagnostic de pneumonie nosocomiale La demande a été soumise à nouveau, mais rejetée La FDA a conclu que les deux essais ne fournissaient pas suffisamment de preuves de non-infériorité par rapport à la vancomycine en utilisant une marge de mortalité en% dans la population de patients atteints de pneumonie nosocomiale causée par des bactéries gram-positives. La FDA a demandé une nouvelle demande de drogue pour réexamen à la FDA au milieu des préoccupations multi-facettes entourant la conception de l’étude appropriée et l’absence de directives finalisées pour les points finaux acceptables dans les essais de pneumonie nosocomiale. et reconsidération des problèmes historiques et scientifiques complexes associés à l’évaluation À la suite de la nouvelle demande de drogue nouvelle et des recommandations de ce comité, en juin, le télavancin a été approuvé aux États-Unis pour le traitement. d’adultes atteints de HABP / VABP causée par des isolats sensibles de S aureus lorsque les agents de traitement alternatifs ne conviennent pas

Problèmes de fabrication et changements de commercialisation

En novembre, Theravance et Astellas Pharma ont conclu un accord de collaboration pour le développement et la commercialisation de la télavancine. Les droits de commercialisation mondiaux ont finalement été étendus à Astellas en juillet. À cette époque, un seul fournisseur était responsable de la fabrication du telavancin. programme Au cours des audits et des inspections sur site menées par la FDA sur ce site fournisseur et, des défaillances dans la qualité et les systèmes de laboratoire ont été notées en ce qui concerne la stérilité des médicaments, mais elles n’étaient pas spécifiquement liées à la fabrication de telavancin. a émis une lettre approbable pour telavancin qui incluait des problèmes de conformité réglementaire non résolus à l’usine de fabrication. Ces problèmes ont été réglés et jugés acceptables par la Division de la chimie et des contrôles de fabrication de la FDA, et le télavancin a été distribué aux États-Unis en août. Astellas Ph arma Europe a officiellement notifié à l’Agence européenne des médicaments EMA sa décision de retirer la demande d’autorisation de mise sur le marché centralisée de la télavancine pour le traitement des cSSSI In, EMA a suspendu une autorisation de mise sur le marché de la télavancine dans le traitement des pneumonies nosocomiales. Bonnes pratiques de fabrication chez le fournisseur pharmaceutique Comme indiqué ci-dessus, un nouveau site de fabrication a été établi et EMA a autorisé la commercialisation de la télavancine en mars pour le traitement des adultes atteints de pneumonie nosocomiale, y compris la pneumonie sous ventilation assistée connue ou soupçonnée d’être causée par le SARM. ; la télavancine ne devrait être utilisée que dans les situations où il est connu ou soupçonné que d’autres solutions ne conviennent pas

EXPÉRIENCE CLINIQUE ET ORIENTATIONS FUTURES

Expérience clinique

Actuellement, un nombre limité de rapports publiés ont évalué l’innocuité et l’efficacité de la télavancine dans des situations cliniques autres que les indications approuvées par la FDA. La majorité de ces publications ont porté sur les expériences cliniques de la télavancine pour le traitement de la bactériémie et / ou de l’endocardite infectieuse. par des organismes Gram positif, en particulier SARM Corey et ses collègues ont récemment fourni une évaluation critique de ces expériences ainsi qu’une revue des données in vitro et expérimentales sur les animaux qui appuient le rôle potentiel de la télavancine dans le traitement de la bactériémie à S aureus ou de l’endocardite infectieuse. Outre ces données et les données précliniques précédemment discutées, les preuves justifiant l’utilisation de la télavancine dans ce rôle ont été limitées aux cas suivants: cas d’infections compliquées impliquant des agents pathogènes résistants à la vancomycine et / ou à la daptomycine ou n’ayant pas répondu à celle-ci [ -], résulte d’un tria contrôlé en phase, randomisé, en double aveugle l étude ASSURE comparant la télavancine à un traitement standard chez des patients adultes atteints de bactériémie à S aureus non compliquée , et une analyse post hoc en comparant l’efficacité et la tolérance de la télavancine à celle de la vancomycine chez des patients atteints de bactériémie HABP et S aureus. Les patients atteints d’ostéomyélite et d’abcès traités avec succès par la télavancine et le contrôle à la source ont été traités avec succès La majorité de ces patients ont toléré des doses prolongées de télavancine sans effets indésirables graves. Ces rapports soulignent l’utilisation potentielle de la télavancine en monothérapie après le traitement standard a échoué dans les infections graves causées par S aureus Les résultats cliniques avec la télavancine dans le cadre de la thérapie de combinaison font défaut malgré des taux élevés de synergie in vitro et une activité bactéricide améliorée démontrée avec aminoglycosides, β-lactames et rifampine

Telavancin Observational Use Registry

Un registre d’utilisation observationnelle a récemment été établi pour évaluer l’utilisation clinique de la télavancine dans divers contextes institutionnels Telavancin Observational Use Le registre TOUR est une étude prospective, multicentrique et observationnelle conçue pour recruter des patients provenant de – hôpitaux ou centres de perfusion ambulatoires aux États-Unis. États pendant une période de neuf mois NCT Le registre a commencé en novembre et devrait être terminé en décembre

Essai de phase bactériémique

Un essai clinique randomisé de phase est en cours pour comparer la télavancine à la vancomycine ou à la daptomycine par voie intraveineuse standard ou à la céfazoline ou à la céfazoline antistaphylococcique pour le traitement des patients atteints de bactériémie à S aureus compliquée, y compris l’endocardite . Février et vise à inscrire les patients avant l’achèvement dans environ ans NCT Cette phase d’essai utilisera également des technologies de diagnostic rapide pour identifier S aureus à partir de cultures de sang pour les sujets inscrits à l’essai

Perspective de l’intendance antimicrobienne

La télavancine a plusieurs qualités attrayantes comme traitement contre les infections gram-positives graves, en particulier pour le SARM Les caractéristiques microbiologiques de la télavancine comprennent un double mécanisme d’action, une activité bactéricide dépendante de la concentration et un spectre d’activité in vitro supérieur à celui de la vancomycine contre les phénotypes résistants de S aureus Des modifications récentes des tests de sensibilité in vitro garantissent une détermination fiable des valeurs de CMI pour soutenir le point de rupture approuvé par la FDA pour S aureus ≤ μg / mL Le profil pharmacocinétique-pharmacodynamique de la télavancine permet Le changement dans le processus de fabrication a rétabli un approvisionnement fiable de la télavancine pour le traitement antimicrobien parentéral et ambulatoire. Les données des essais ATTAIN ont démontré que les taux de guérison étaient significativement plus élevés. amélioré pour tel Ces résultats suggèrent un rôle potentiel de la télavancine en tant que thérapie empirique dans des contextes cliniques avec une forte prévalence d’isolats de SARM avec des valeurs de CMI supérieures ou égales à ≥ 40 μg / mL. μg / mL Un algorithme récemment publié, basé sur l’approbation européenne de la télavancine pour la pneumonie nosocomiale causée par le SARM, pourrait constituer un bon point de départ pour positionner l’utilisation clinique de la télavancine Les preuves de la télavancine comme traitement empirique ou définitif chez les patients Une bactériémie à S aureus connue ou présumée s’est révélée prometteuse et suggère que la télavancine pourrait être utilisée à la place de la vancomycine et d’un antibiotique β-lactame étant donné son activité bactéricide rapide et puissante Telavancin pourrait également être considérée comme une alternative préférée à la vancomycine pour le traitement de la bactériémie à SASM si les β-lactamines sont contre-indiquées les expériences cliniques suggèrent que la télavancine est une option thérapeutique efficace chez les patients atteints de bactériémie persistante à S aureus qui échouent ou sont intolérants à la thérapie standard ou qui ont un traitement par VISA, hVISA ou VRSAAs, les avantages et les rôles potentiels de la télavancine doivent être équilibrés avec événements indésirables et précautions accompagnant son utilisation Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques de phase comprenaient la diarrhée chez les patients traités pour HABP / VABP, et la nausée, les vomissements, les troubles du goût et l’urine mousseuse chez les patients traités pour cSSSI bien que la télavancine soit bien tolérée. néphrotoxicité et aggravation de l’insuffisance rénale sont survenues pendant le traitement par télavancine Des effets indésirables rénaux ont été plus fréquemment rapportés chez des patients présentant des comorbidités initiales et / ou chez des patients prenant des médicaments concomitants connus pour les prédisposer à une dysfonction rénale. la télavancine, et les ajustements posologiques sont Des mises en garde et des précautions ont été recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, CrCl ≤ mL / min, en raison des taux de mortalité accrus observés dans HABP / VABP et de la réponse clinique diminuée dans les CSSSI avec la télavancine par rapport à vancomycinLes effets indésirables sur le développement chez les espèces animales suggèrent que la télavancine devrait être évitée pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Un test de grossesse sérique doit être réalisé avant l’administration de telavancin aux femmes en âge de procréer. Bien que la télavancine ne modifie pas directement la coagulation sanguine, la télavancine interfère avec les réactifs à base de phospholipides utilisés pour certains tests de coagulation, y compris le rapport prothrombine / normalisé international, les temps de thromboplastine partielle activée. La surveillance des tests de coagulation doit être effectuée au plus tôt quelques heures après l’administration d’une dose de télavancine afin de minimiser l’effet sur les paramètres de coagulation, à l’exception des taux de céphaline activée pendant l’utilisation non fractionnée de l’héparine, car l’administration concomitante de la thérapie avec la télavancine est maintenant contre-indiquée

CONCLUSION

La découverte de la télavancine représente une avancée importante dans la lutte contre les bactéries gram-positives aux profils de résistance toujours croissants Telavancin possède une excellente activité bactéricide contre plusieurs phénotypes résistants de S aureus et a démontré une efficacité prometteuse dans divers modèles animaux difficiles à traiter infections gram-positives, telles que la pneumonie, la bactériémie et l’endocardite Ces activités in vitro et in vivo se sont bien traduites par les taux de guérison clinique observés au cours des essais cliniques de phase pour le traitement de cSSSI et HABP / VABP Telavancin est disponible commercialement après une longue période. Les cliniciens et les équipes de gestion des antimicrobiens devront évaluer les risques et les avantages de la télavancine par rapport aux autres agents pour le traitement des patients atteints de cSSSI et de HABP / VABP causés par des agents pathogènes à Gram positif. y compris SARM L’utilisation et le rôle de La télavancine continuera d’être délimitée, car la prévalence des infections graves à Gram positif continue d’augmenter, y compris celles qui présentent une bactériémie ou des phénotypes résistants au SARM, par exemple, hVISA ou SARM avec une CMI de vancomycine de ≥ μg / mL. et les essais cliniques de phase chez les patients atteints de bactériémie et d’endocardite à S aureus compliquée devraient fournir des informations précieuses sur les expériences cliniques réelles et potentiellement établir des rôles pour la télavancine à l’avenir

Remarques

Soutien financier Les auteurs n’ont reçu aucune compensation financière pour la préparation de cet article. Soutien éditorial, financé par Theravance Biopharma Antibiotics, Inc, a été fourni par Envision Scientific SolutionsSupplement parrainage Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Telavancin: Traitement pour Gram positif Infections – Nouvelles perspectives sur les données in vitro et cliniques », parrainé par Theravance Biopharma Antibiotics, IncPotential conflits d’intérêts EW est sur le bureau des conférenciers pour Theravance Biopharma KAR est membre du comité consultatif et récipiendaire d’une subvention de recherche à l’initiative des chercheurs de Theravance Biopharma et un consultant pour Astellas Pharma Les auteurs d’USBoth ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués