Surveillance en population de l’infection par le virus de l’herpès simplex néonatal en Australie, –

La surveillance longitudinale du virus de l’herpès simplex néonatal HSV en Australie montre une incidence stable, mais une diminution récente de la mortalité associée temporellement à l’utilisation de doses antivirales plus importantes et à un taux accru de cas de HSV Les jeunes mères devraient être ciblées pour la prévention

Contexte L’infection par le virus herpès simplex néonatal est rare, mais la mortalité après maladie disséminée et morbidité après encéphalite est élevée. Au cours de la dernière décennie, il a été recommandé d’augmenter la dose et la durée de l’acyclovir pour prévenir la progression et la récurrence de la maladie. Il s’agissait d’une surveillance nationale prospective de la maladie néonatale à HSV par l’intermédiaire de l’Unité australienne de surveillance pédiatrique. La notification de cas a déclenché un questionnaire demandant des données anonymisées au clinicien pédiatrique. Résultats Nous avons identifié des cas confirmés de maladie néonatale du VHS dans années à partir des notifications% de réponse Les cas d’incidence rapportés par naissance vivante dans l’ensemble; % intervalle de confiance [IC], – était stable La mortalité globale était%% IC, -; le taux de mortalité était significativement plus bas dans la dernière partie de la période étudiée, – comparé à – P = Il y avait significativement plus de jeunes mères & lt; âge comparé aux données des enregistrements de naissance australiens% vs%; P & lt; L’infection par le HSV était plus fréquente que le HSV-% vs%; P & lt; et le taux d’infections à VHS a augmenté de façon significative au cours de la période de surveillance P & lt; De, la plupart des nourrissons ont reçu de fortes doses d’acyclovir Le temps entre l’apparition des symptômes et le début du traitement chez les survivants n’a pas changé au fil du tempsConclusions La mortalité due à l’infection néonatale au VHS a diminué mais reste élevée. groupe cible important pour la prévention

virus herpès simplex néonatal, virus de l’herpès simplex, mères adolescentes, herpès génital, transmission verticaleLe virus de l’herpès simplex néonatal L’infection à HSV est une affection rare mais grave qui peut se manifester par une maladie localisée à la peau, aux yeux et / ou à la bouche. Infection disséminée Sans traitement antiviral, la mort ou le handicap est presque inévitable après une maladie du système nerveux central disséminée ou du système nerveux central L’infection néonatale à HSV est généralement contractée lors de l’accouchement à la suite d’une infection génitale maternelle. Le risque de transmission de la mère à l’enfant est le plus élevé après l’infection génitale maternelle primaire à VHS Des études antérieures menées aux États-Unis ont révélé que la plupart des infections néonatales étaient attribuables au VHS . Dans de nombreuses parties du monde, y compris au Royaume-Uni et au Canada, le VHS prédomine maintenant comme cause du VHS néonatal [Deux] séries de cas monocentriques datant de plus d’une décennie ont signalé que le sérotype dominant était à l’origine de la maladie néonatale en Australie , mais l’épidémiologie nationale est mal décrite. Un diagnostic précoce et un traitement par l’acyclovir sont essentiels Au cours des dernières années, la prise en charge de la maladie néonatale du VHS a évolué pour utiliser de plus fortes doses d’acyclovir L’utilisation de techniques moléculaires plutôt que de détection antigénique et de culture a amélioré la détection de la maladie néonatale du VHS, de l’encéphalite néonatale en particulier Compte tenu de ces changements, nos objectifs étaient d’utiliser un mécanisme national de surveillance active pour déterminer de façon prospective l’incidence, la mortalité et la morbidité de l’infection néonatale à VHS en Australie; décrire la présentation clinique; et documenter les changements dans le diagnostic et la prise en charge de l’infection néonatale au VHS au cours des dernières années

Méthodes

L’approbation de cette étude a été obtenue auprès de l’Hôpital Royal Alexandra pour enfants du Comité d’éthique de Westmead Human Research. Le protocole d’étude et le questionnaire sont disponibles sur: http: // wwwapsuorgau

Définition de cas

On a demandé aux pédiatres travaillant en Australie de déclarer tout âge néonatal ≤ jours indépendamment de la gestation observée le mois précédent avec infection clinique au VHS et confirmation au laboratoire. La confirmation du laboratoire a été définie comme l’isolement du VHS du nouveau-né par culture virale et / ou la réaction en chaîne par polymérase PCR ou immunofluorescence et / ou détection d’IgM immunoglobuline M spécifique au VHS dans le sérum néonatal, et / ou isolement du VHS ou détection d’ADN HSV à partir d’échantillons maternels péripartum La preuve clinique a été définie comme une ou plusieurs des: , signe d’hémorragie infectieuse disséminée, ecchymose ou coagulopathie, jaunisse ou bilirubine sérique élevée, hépatosplénomégalie ou élévation des transaminases hépatiques, pneumonite, détresse respiratoire ou radiographie thoracique ou encéphalite léthargie, convulsions, anomalies de la neuro-imagerie ou électroencéphalographie. Le mode de présentation a été catégorisé comme une maladie localisée au SEM ou le système nerveux central dans le SNC, ou comme une dissémination de l’infection à HSV de plusieurs viscères incluant le foie, les poumons, les glandes surrénales et / ou la coagulation intravasculaire disséminée avec ou sans maladies du SNC ou du SEM.

Affirmation de cas

L’unité de surveillance pédiatrique australienne APSU vérifie activement les conditions infantiles inhabituelles en Australie, et pour les années précédentes, elle a un taux de réponse mensuel>% et jusqu’à% dans les années suivantes Les cas de maladie néonatale du VHS de janvier à décembre vérifié prospectivement en envoyant un bulletin mensuel par courriel ou une réponse à tous les pédiatres praticiens en Australie général et sous-spécialistes, n = demander de nouveaux cas de HSV néonatale du mois précédent Un questionnaire d’étude et une enveloppe de réponse payée ont été envoyés à tout pédiatre notifiant Les questionnaires d’enquête demandaient des données démographiques anonymisées sur l’âge de la mère, le pays de naissance, le statut indigène australien, la parité et l’âge du nourrisson, le poids à la naissance, la gestation, les modalités d’administration, la durée de rupture des âge et signes cliniques à la présentation, traitement antiviral utilisé, médicament administré, durée, dose, tout travailleur rechute de HSV prouvée par y, survie au moment de la notification, source d’infection mère ou père: VHS génital ou non génital; autre contact; infection d’origine hospitalière, et résultats et dates des examens d’imagerie et de laboratoire isolement viral, sérotype HSV, numération cellulaire du LCR, résultat de la PCR, anticorps anti-LCR, sérologie spécifique du VHS aiguë et convalescente chez la mère et l’enfant

L’analyse des données

Nous avons calculé les taux d’incidence par naissance comme le nombre de cas déclarés sur la somme du nombre déclaré de naissances vivantes pour chaque année -, et les taux de mortalité comme le nombre de décès sur la somme des nombres déclarés de naissances vivantes pour chaque année [, Nous avons effectué des tests binomiaux pour comparer les proportions dans les variables démographiques entre les cas avec les données de naissance australiennes à partir de la mi-année approximative de la période étudiée. La régression logistique univariée rapportée comme odds ratios avec un intervalle de confiance Tendances de variables incluant l’incidence, le sérotype, la mortalité et entre HSV et HSV au fil du temps La régression linéaire univariée a été utilisée pour évaluer le délai moyen entre le début des symptômes et le début du traitement. Le test was a été utilisé pour comparer le nombre de décès de l’étude – et – Nous avons calculé l’OR pour la mortalité en fonction du sexe, de l’âge gestationnel, du poids à la naissance, de la dose antivirale et du sérotype HSV P valeurs & lt; ont été considérées statistiquement significatives Toutes les analyses ont été effectuées dans SPSS pour Windows, version SPSS Inc, Chicago, Illinois

RÉSULTATS

Taux de déclaration et classification des cas

Il y a eu des notifications d’APSU de la maladie du VHS néonatale au cours de la période de référence. Des données cliniques ont été fournies pour les rapports%; après exclusion des rapports et des erreurs en double, répondaient aux critères d’infection confirmée à VHS néonatale Cinq nourrissons avec une infection à VHS confirmée en laboratoire survenant en dehors de la période néonatale étaient exclus L’âge déclaré – L’incidence de l’herpès néonatal en Australie était% IC, – par naissance vivante L’incidence annuelle était stable au cours de la période d’étude, et il n’y avait aucune donnée de variation géographique significative non montrée

Détails démographiques

Les données démographiques des mères de nourrissons infectés par le VHS sont comparées aux données sur les naissances australiennes. L’âge, la parité et le mode d’accouchement médian étaient similaires aux données australiennes sur les naissances, mais les mères des nourrissons infectés par le VHS étaient significativement plus susceptibles être & lt; ans d’âge% vs%; P & lt; La plupart des mères de nouveau-nés infectés par le HSV sont nés en Australie, y compris les aborigènes ou les insulaires du détroit de Torres. Le délai entre la rupture de la membrane et la naissance a été rapporté pour% des nourrissons. heures après l’accouchement Tableau Description des nourrissons infectés par le virus de l’herpès simplex et de leurs mères Variablea Nourrissons avec HSVa, non% n = Enregistrement de naissance australien Datab% P Valeur Caractéristiques maternelles n = c Âge maternel, y n = Médian Minimum, maximum, & lt; y & lt; Pays de naissance n = Australie non ATSI Australie ATSI Autre Parité n = Primipara Multipara Mode d’accouchement n = Vaginale Instrumental Heures de césariennes ROM n = Médian SD Minimum, maximum – Intact ou ROM & lt; Tous les cas Césarienne, n = utilisation d’électrodes fœtales n = caractéristiques du nourrisson n = c Sexe n = mâle% femelle Poids à la naissance, g n = moyenne Minimum, maximum, & lt; g & lt; & lt; g & lt; Âge gestationnel, wk n = moyenne Minimum, maximum, & lt; wk & lt; & lt; wk Catégorie de maladie n = peau, yeux, bouche SNC avec lésions cutanées disséminées avec des lésions cutanées avec SNC maladie avec pneumonite HSV sérotype n = HSV- HSV- Variablea nourrissons avec HSVa, non% n = Australien Birth Datab Datab% P Value Maternal caractéristiques n = c Âge maternel, yn = Médian Minimum, maximum,, & lt; y & lt; Pays de naissance n = Australie non ATSI Australie ATSI Autre Parité n = Primipara Multipara Mode d’accouchement n = Vaginale Instrumental Heures de césariennes ROM n = Médian SD Minimum, maximum – Intact ou ROM & lt; Tous les cas Césarienne, n = utilisation d’électrodes fœtales n = caractéristiques du nourrisson n = c Sexe n = mâle% femelle Poids à la naissance, g n = moyenne Minimum, maximum, & lt; g & lt; & lt; g & lt; Âge gestationnel, wk n = moyenne Minimum, maximum, & lt; wk & lt; & lt; wk Catégorie de maladie n = peau, yeux, bouche SNC avec lésions cutanées disséminées avec des lésions cutanées avec maladie du SNC avec pneumonite HSV sérotype intra-utérin n = HSV- HSV- Abréviations: ATSI, aborigène ou insulaire du détroit de Torres; SNC, système nerveux central; HSV, virus de l’herpès simplex; ROM, rupture des membranes; SD, écart-typea n = Nombre de données disponiblesb Source: c Cent trente mères à la naissance Nouvelle-Zélande / Pacifique Sud, Europe, Afrique, Asie, Moyen-Orient Sexe, gestation moyenne et poids moyen à la naissance des nouveau-nés infectés par le HSV n’étaient pas significativement différents des données sur les naissances australiennes Tableau Cependant, significativement plus de cas étaient de faible poids à la naissance & lt; g, très faible poids à la naissance & lt; g, prématuré & lt; semaines, ou très prématurés & lt; semaines par rapport aux données australiennes sur les naissances record Les accouchements jumeaux ont été rapportés dans les cas, y compris une paire de jumeaux infectés

Caractéristiques cliniques à la présentation

La classification de la maladie néonatale selon la présentation clinique est restée stable au cours de la période d’étude non montrée Près de la moitié des patients présentaient une maladie SEM,% une infection disséminée et% une maladie du SNC dont la moitié présentait également une maladie cutanée. Quatre nourrissons avaient des caractéristiques à la naissance compatibles avec une infection intra-utérine. La proportion de nourrissons dans chaque catégorie de maladie ne variait pas avec le sérotype du VHS non représenté. La majorité des nourrissons présentaient des signes d’infection au VHS dans les premières semaines de grossesse. la vie %; % avaient des signes d’infection dans les jours suivant la naissance

Enquêtes de laboratoire et imagerie

Il y avait significativement plus de cas d’infection néonatale avec HSV- qu’avec HSV-P & lt; ; Tableau, et il y avait une augmentation significative de la tendance au cours de la période d’étude des infections à HSV par rapport à HSV-OR, [% IC, -]; P & lt; La confirmation du laboratoire a été obtenue par isolement du virus et / ou détection de l’ADN du VHS par PCR% et / ou immunofluorescence positive des sites mucoépithéliaux ou des vésicules, et / ou sérologie PCR positive du LCR% CSF HSV rarement réalisée, et seul cas signalé positif Résultats Immunoglobuline G du CSF [IgG] et IgM La mesure de l’IgM du HSV dans le sang néonatal n’a pas été effectuée systématiquement, et lorsque positif / n’était pas le seul critère de confirmation en laboratoire dans cette série. en Australie par naissance et par an, avec des tendances dans le temps pour tous les HSV et chaque sérotype P montre une différence significative de la tendance dans le temps entre HSV et HSV-Figure Voir en grandDownloadTarifs du virus de l’herpès simplex néonatal HSV par sérotype en Australie par naissances par an, -, avec des tendances dans le temps pour tous les VHS et chaque sérotype P montre une différence significative de la tendance dans le temps entre VHS et H SV-

Thérapie antivirale et résultat

Des informations sur le traitement antiviral ont été rapportées pour les nourrissons: acyclovir, mort non diagnostiquée et non antivirale, et le nourrisson signalé avec la maladie SEM n’a pas reçu de traitement antiviral mais a survécu à l’infection www.montfordpharmacy.com. Un changement dans la norme internationale de soins pour la maladie néonatale du VHS survient après une étude ouverte a été publiée sur l’amélioration de la survie par l’acyclovir intraveineux à fortes doses par mg / kg / jour pour la maladie disséminée . Cela s’est reflété dans les pratiques de prescription en Australie où la plupart des nourrissons recevaient de fortes doses d’acyclovir par voie intraveineuse. l’apparition des symptômes au début de l’acyclovir était stable au fil du temps chez les survivants [jours minimum, maximum] Résultats au congé chez les nourrissons Vingt-quatre nourrissons% [% IC,% -%] étaient décédés au moment de la notification, de Infection à HSV Parmi les nourrissons qui sont décédés,% présentaient une infection à HSV disséminée et qui présentaient une infection du SNC sont morts à l’âge de Après l’exclusion d’un nourrisson décédé in utero d’une infection intra-utérine, l’âge médian de la mort était de plusieurs jours. Il y avait beaucoup moins de décès au cours de la dernière période de l’étude. comparé à la période précédente / [%] in – vs / [%] in -; P & lt; Cette différence a été reflétée dans l’analyse de la tendance de la mortalité pour toutes les infections à VHS, où la baisse de la mortalité était proche de la signification OR, [% IC, -]; P = La contribution de la mortalité due au VHS à la tendance générale est évidente dans la dernière période de l’étude, où la mortalité due au VHS semblait représenter la majorité de la tendance globale. Figure Cependant, ni les tendances individuelles du VHS ou du VHS la mortalité était significative HSV-: OR, [% CI, -], P =; HSV-: OR, [% CI, -], P = Figure Voir grandDownload slideRates du virus de l’herpès simplex néonatal VHS par sérotype en Australie par naissance par an, -, et la tendance dans le temps pour la mortalité de tous HSV P est pour HSV Mortalité par HSV par sérotype en Australie par naissance par an, -, et tendance dans le temps pour la mortalité de tous les HSV La valeur P est pour la tendance de la mortalité HSV au fil du tempsL’association entre les caractéristiques infantiles et la mortalité est montré dans le tableau La maladie disséminée était approximativement plus susceptible d’entraîner une mortalité; cependant, l’intervalle de confiance était très large OU, [% IC, -] Faible poids à la naissance & lt; g était aussi significativement associé à une probabilité accrue de mortalité OR, [% IC, -]; il n’y avait pas d’autres associations significatives avec la mortalité La mortalité due à l’infection néonatale par HSV était plus de deux fois supérieure à celle du HSV, mais non significative, [% IC, -]; P = Tableau Odds Ratios de mortalité selon les caractéristiques du nourrisson n = Caractéristique Décès, Non% Survivé, Non% OU% IC Nombre Poids à la naissance, g & gt; g Référent ≤ g -a & lt; g – Catégories d’âge gestationnel, wk ≥ wk Referent & lt; wk – & lt; wk – Sexe Homme Référent Féminin – Catégorie de maladie Peau, œil, bouche Référent Disséminé -a Système nerveux central – Dose antivirale mg / kg / j Référent mg ​​/ kg / j – mg / kg / j – HSV sérotype HSV – Référent HSV- – Caractéristique Décès, Non% survécu, Non% OU% IC Nombre Poids à la naissance, g & gt; g Référent ≤ g -a & lt; g – Catégories d’âge gestationnel, wk ≥ wk Referent & lt; wk – & lt; wk – Sexe Homme Référent Féminin – Catégorie de maladie Peau, œil, bouche Référent Disséminé -a Système nerveux central – Dose antivirale mg / kg / j Référent mg ​​/ kg / j – mg / kg / j – HSV sérotype HSV – Référent HSV- – Abréviations: IC, intervalle de confiance; HSV, virus de l’herpès simplex; OU, odds ratioa intervalle de confiance statistiquement significatif

Source d’infection

Les données sur la source d’infection par le VHS chez le nouveau-né ont été rapportées pour les cas Une source postnatale possible de VHS a été identifiée dans les cas%, tous attribuables à l’infection par le VHS Dans certains cas, une source maternelle non active lésions, maladie systémique du VHS, ou lésions mammaires maternelles, et cas d’exposition à un autre parent ayant une maladie orolabiale active ou une possible infection nosocomiale. Des antécédents d’herpès génital maternel à tout moment avant, pendant ou après l’accouchement ont été rapportés. cas%; HSV-, HSV-, sérotype non enregistré, y compris un premier épisode confirmé d’herpès génital maternel dans HSV-, HSV- Il y avait des preuves indirectes d’une source génitale maternelle dans un autre cas% en l’absence de maladie maternelle signalée: HSV néonatale et des antécédents d’herpès génital dans le partenaire sexuel maternel dans les cas, de maladie intra-utérine due au VHS et de nourrissons atteints de VHS sans source postnatale ou génitale identifiée

DISCUSSION

Dans le passé, le VHS était généralement associé à l’herpès labial, alors que le VHS était la principale cause de l’herpès génital. Cependant, ces dernières années, il y a eu une augmentation de l’herpès génital causé par le VHS en Australie, aux États-Unis, et ailleurs Cette augmentation a été la plus marquée chez les jeunes femmes et est conforme à nos conclusions d’une surreprésentation des mères adolescentes dans cette série. Les raisons de cette augmentation sont inconnues; Cependant, les efforts préventifs devraient inclure une sensibilisation accrue des adolescents aux infections sexuellement transmissibles comme HSVOne-un tiers de notre série de nourrissons infectés par HSV sont nés par accouchement par césarienne, certains avec des membranes intactes L’accouchement par césarienne réduit les taux d’infection néonatale à HSV chez les femmes HSV pendant le travail ; cependant, nos résultats confirment d’autres observations qu’elle n’élimine pas la maladie néonatale du VHS et soulève des questions quant à l’efficacité de cette intervention préventive dans une population à prédominance d’infections génitales à HSV. Depuis, il y a eu des changements dans le diagnostic et le traitement, Elles incluent l’utilisation de doses plus longues et plus longues de traitement antiviral pour réduire la progression de la maladie dans les infections disséminées et réduire la probabilité de récidive neurologique précoce. Les techniques diagnostiques ont également changé en méthodes moléculaires, augmentant la sensibilité, en particulier pour l’encéphalite à HSV néonatale La mesure de l’IgM HSV dans le sang est une méthode insensible et potentiellement non spécifique pour le diagnostic de l’infection néonatale. Elle n’est plus recommandée Bien que incluse dans notre définition de cas, elle n’est pas la seule confirmation de tout cas. Nous avons observé une diminution significative du nombre de décès dans la dernière partie de l’année. l’étude et une tendance à la baisse de la mortalité Presque tous les décès étaient dus à une maladie disséminée La catégorie de maladie lors de la présentation, qui était similaire à d’autres études de grande envergure, n’a pas changé au cours de la période d’étude. Il y avait une association temporelle avec l’utilisation de doses accrues de traitement antiviral au cours de la dernière période d’étude, peut-être parce que la taille de l’échantillon était trop petite et la durée de l’étude trop courte. changements dans l’âge gestationnel, le sexe ou le délai entre l’apparition des symptômes et le début du traitement Cependant, comme l’intervalle de temps de traitement n’a été calculé que chez les survivants, il n’a pas tenu compte du fait qu’il n’y avait aucun le diagnostic de HSV à l’autopsie et donc non traité avec une thérapie antivirale après, ce qui suggère une meilleure reconnaissance de la maladie disséminée Le taux accru d’infection par le VHS néonatal au cours de la dernière période d’étude est un autre explication possible de l’amélioration de la survie au cours des dernières années Bien que nous n’ayons pas observé de différence significative de mortalité entre les sérotypes HSV, une tendance à suggérer un résultat plus favorable pour HSV- suggère que le sérotype HSV pourrait en partie expliquer Une surveillance continue sera nécessaire pour confirmer cela. Les forces de notre étude incluent sa nature prospective et les données basées sur la population, avec une bonne détermination. Bien que nous ne soyons pas certains que nous ayons tous les cas, il n’y a pas de rapport national pour cette condition. La plupart des cas éligibles sont inclus en raison des méthodes strictes de l’APSU et de notre étude de validation utilisant les données de codage et de mortalité de la classification internationale des maladies Khandaker, Raynes-Greenow et Jones, observations non publiées Nos critères d’inclusion étaient limités aux nouveau-nés jusqu’à l’âge Il y avait au moins des cas en dehors de cette tranche d’âge, qui correspondaient ont été exclues des données déclarées ici Une récente étude prospective sur la population du Canada a prolongé la déclaration aux jours de vie afin que les diagnostics tardifs ne soient pas oubliés Il pourrait également y avoir des nouveau-nés décédés avant l’identification du VHS. cette étude Notre étude future inclura les nourrissons âgés de plusieurs mois et comprendra un suivi à long terme pour mieux caractériser les récurrences et les résultats après une thérapie antivirale suppressive. En résumé, cette étude est la première à rapporter l’incidence nationale et les tendances séculaires de la maladie néonatale. En Australie, nous constatons un taux relativement stable de cette affection, mais nous avons identifié des tendances importantes d’augmentation du VHS, un risque accru pour les jeunes femmes, des changements dans les pratiques thérapeutiques et des tendances à la réduction de la mortalité. souligner l’importance des études longitudinales Les jeunes femmes constituent un groupe cible pour la prévention de l’herpès génital f le rôle du HSV dans la maladie néonatale a des implications pour le conseil et le développement de vaccins Les lacunes dans nos connaissances sur les résultats de l’infection néonatale à HSV restent des questions importantes à traiter

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient le personnel australien de l’Unité de surveillance pédiatrique, les chercheurs et les cliniciens orienteurs, ainsi que les patients et leurs familles. Contributions des auteurs D J’ai conçu l’étude; C A J a mené l’étude; C A J et C R-G ont analysé les données; et C A J et C R-G ont écrit le manuscrit Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués |

Commentaire éditorial: Le VIH reste-t-il un facteur de risque pour l’obtention d’une réponse virologique soutenue sous traitement antiviral moderne à base d’antiviraux contre l’hépatite C moderne