Rôle de la thérapie nucléosidique-analogue à long terme dans la lipodystrophie et les troubles métaboliques chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine

Le rôle des analogues nucléosidiques dans le syndrome de lipodystrophie LD dans le virus de l’immunodéficience humaine Les patients infectés par le VIH restent controversés Nous avons étudié la prévalence de la LD chez des patients non traités auparavant recevant différentes combinaisons NA dans l’essai ALBI-ANRS pendant des mois. ,% des patients avaient ≥ un changement morphologique, et% avaient une lipoatrophie périphérique isolée; les valeurs correspondantes pour les patients qui ont reçu uniquement des AN pendant le suivi étaient respectivement de% et de% en analyse multivariée, les facteurs associés à la présence de LD au mois étaient l’assignation initiale au groupe recevant la odavane et la didanosine. P =, âge OU étant âgé de plus d’un an; P =, et le niveau d’ARN du VIH au mois OU,; P = Aucune différence n’a été observée dans les taux de cholestérol et de glucose en fonction de l’exposition aux antirétroviraux. L’exposition à la stavudine et à la didanosine était associée au syndrome de LD principalement à la lipoatrophie.

Le syndrome de lipodystrophie LD est un problème clinique majeur chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral à long terme Les patients atteints de ce syndrome éprouvent une lipoatrophie du visage, des bras, du tronc, des fesses et des jambes et / ou une accumulation de graisse dans le cou. Tronc et abdomen La résistance à l’insuline et l’hyperlipidémie sont fréquemment associées à des modifications morphologiques Ces complications sont relativement fréquentes chez les patients traités par antirétroviraux, en particulier chez les patients traités par inhibiteurs de la protéase , et aucun changement morphologique Par conséquent, il a été suggéré qu’il existe une relation entre l’exposition aux IP et l’apparition de LD, à savoir les changements morphologiques ou les troubles lipidiques / glucose, par exemple, les changements métaboliquesPlus récemment, parmi les patients n’ayant reçu que des analogues nucléosidiques. avec la lamivudine TC et la stavudine dT a également été associée à la survenue de ces troubles. il est important de mieux comprendre le rôle respectif de ces médicaments dans l’apparition de la LD, car l’attribution de LD à des médicaments spécifiques aurait des implications pour les soins cliniques ainsi qu’une meilleure compréhension de la pathogenèse du syndrome de LD. Nous avons entrepris une étude. de patients dans la phase de suivi à long terme d’un essai clinique randomisé qui visait initialement à comparer différents schémas NA pour explorer quels facteurs étaient associés au syndrome de LD, avec un accent particulier sur les schémas antirétroviraux impliqués

Matériaux et méthodes

Conception et mise en place Les résultats de l’essai Alternance de Bitherapies-Agence Nationale de Recherche sur le SIDA, Essai ALBI-ANRS ont déjà été rapportés ailleurs En bref, des patients infectés par le VIH non préalablement traités avec des cellules CD / μL et plasmatiques Des niveaux d’ARN-VIH de, -, copies / ml ont été assignés au hasard pour recevoir des mois de traitement en ouvert avec les régimes suivants: zidovudine Zdv plus TC Zdv-TC, ou dT plus didanosine ddI suivie par Zdv-TC en alternance, ou dT plus ddI dT-ddI Cet essai a montré que dT-ddI était plus efficace que d’autres associations pour réduire l’ARN du VIH plasmatique et augmenter le nombre de cellules CD. À la fin des essais, après randomisation, les patients devaient participer à long terme. suivi de cet essai pendant un mois supplémentaire, avec visite tous les mois Tous les patients ont donné leur consentement éclairé pour ce suivi à long terme, et la recherche clinique a été menée conformément aux lignes directrices pour les expérimentations humaines. Les chercheurs ont été invités à collecter les données de suivi, y compris les antécédents médicamenteux, de manière prospective sur un questionnaire standardisé. la dernière visite de suivi, des mois après le début du traitement antirétroviral, le poids corporel, le nombre de cellules CD, les mesures d’ARN du VIH plasmatique et les données morphologiques et métaboliques ont été enregistrées. Les médecins ont également été spécifiquement invités à signaler tout signe de LD et à présentant l’un des signes cliniques suivants: lipoatrophie périphérique isolée perte de graisse du visage, des bras, des fesses et des jambes et veines superficielles proéminentes, accumulation de graisse centrale isolée augmentation du tour de taille, «col de buffle», augmentation de la taille cervicale ou lipoatrophie associée au syndrome mixte et l’accumulation de graisse centrale L’enquêteur n’a pas été aveuglé à la tr En outre, chaque signe clinique de LD a été classé par le médecin comme étant légèrement perceptible seulement lorsque spécifiquement recherché, modéré évident pour le patient ou le médecin, ou sévère évident pour tout observateur occasionnel. Nous avons considéré que le syndrome LD était présent au Le métabolisme glucose / lipide a été évalué en mesurant les niveaux de glycémie à jeun, de triglycérides, de cholestérol total et de cholestérol à lipoprotéines de haute densité. Analyse statistique Les différences de proportions ont été comparées en utilisant le test or ou le test de Fisher. test exact, le cas échéant Les valeurs moyennes ont été comparées en utilisant le test t de Student et les valeurs médianes en utilisant le test de Wilcoxon. Des modèles de régression logistique ont été utilisés pour étudier les déterminants des manifestations cliniques ou métaboliques du syndrome de LD plaies. taux de lipides anormaux, qui ont été définis comme suit: cholestérol sérique μ mM, triglycérides μ mM, ou glucose à jeun μmM Afin d’étudier les relations entre les médicaments individuels et les DL, nous avons utilisé différentes variables explicatives: soit une variable reflétant les classes de traitements antiviraux reçus au cours du mois; NA, NA et IP, ou NA et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI; ou une variable reflétant les NA reçues par mois: soit le régime initialement assigné dT-ddI, Zdv-TC, soit l’alternance ou le profil d’exposition aux NA tout au long du suivi Zdv-TC seulement, Zdv-TC suivi de dT-ddI , dT-ddI suivi de Zdv-TC, ou dT-ddI seulement Les patients qui ont reçu dT plus TC n = ont été classés dans le deuxième ou le troisième groupe, selon la combinaison qu’ils ont reçue initialementCes estimations ont été ajustées pour toutes les covariables potentiellement associées avec la présence de DL: sexe et âge de référence, poids, IMC de l’indice de masse corporelle, nombre de cellules CD et taux plasmatique d’ARN du VIH; Le nombre de cellules CD et le taux plasmatique d’ARN du VIH au mois; et l’exposition à un IP ou NNRTI pendant des mois de suiviToutes les variables avec P μ dans l’analyse univariée ont été incluses dans l’analyse multivariée La qualité de l’ajustement pour chaque modèle a été évaluée par le test de Hosmer-Lemeshow. Logiciel Stata, version Stata

Résultats

Échantillon de l’étude Parmi les patients ayant participé à l’essai ALBI, les patients% ont donné leur consentement pour l’évaluation de la LD Au départ, ces patients ne différaient pas des patients non inclus dans l’évaluation de la LD par rapport à la moyenne d’âge, vs années , sexe% vs% mâle, poids moyen, vs kg, IMC moyen, vs kg / m, triglycéridémie moyen, vs mM, taux plasmatique d’ARN du VIH médian, vs copies / mL, et numération cellulaire CD médiane, vs cellules / μL Pour qui LD a été évalué, les groupes de randomisation initiaux étaient répartis de la même façon:% du groupe Zdv-TC a participé,% du groupe alternatif a participé et% du groupe dT-ddI a participé P = Au mois, la moyenne diminue dans le plasma, le taux d’ARN du VIH par rapport à la ligne de base était de 1/25 dans le groupe Zdv-TC, copiez les copies / mL dans le groupe alternatif et copiez les copies / mL dans le groupe dT-ddI. comptage étaient, et cellules / mm, respectivement P = Traitement reçu Du les premiers mois après la randomisation, c.-à-d. la partie randomisée de l’observation, aucun PI ou NNRTI n’a été administré en combinaison avec la combinaison NA initiale. Pendant les mois -, les patients ont reçu seulement NAs, ont changé pour un régime contenant PI et sont passés à un NNRTI Régime contenant Dans le groupe Zdv-TC, les patients% ont continué à recevoir des NA tout au long du suivi; dans le groupe alternatif, les patients% ont reçu des NA seuls, et dans le groupe dT-ddI, les patients% ont reçu des NA seuls P = Quand les schémas d’exposition aux NA pendant le suivi sont considérés et les combinaisons avec les IPs ou NNRTIs ignorés, Seulement Zdv-TC Pour les patients%, le traitement par Zdv-TC a été suivi à un moment donné par le traitement dT-ddI et, pour les patients%, le traitement par dT-ddI a été suivi par le traitement Zdv-TC. durée médiane d’exposition à Zdv-TC pour ces groupes était, et et mois, respectivement La durée médiane d’exposition à dT et ddI pour ces groupes était, et et mois, respectivementPrévalence de LD au mois Globalement, LD a été rapporté chez les patients %; % IC,% -%, lipoatrophie périphérique isolée a été rapporté chez les patients%; % IC,% -%, accumulation de graisse centrale isolée a été rapportée chez les patients%; % IC,% -%, et syndrome mixte a été rapporté chez les patients%; % CI,% -%; Chez les patients qui n’ont reçu que des NA tout au long du suivi, la fréquence globale de LD était de% lipoatrophie périphérique,%; accumulation de graisse centrale,%; et syndrome mixte,% Ces proportions n’étaient pas statistiquement différentes de celles des patients ayant reçu un IP ou un INNTI en plus des AN à un moment donné du suivi. Par souci de simplicité, les cas d’accumulation de graisse centrale isolée ont été regroupés avec des cas mixtes. Les mêmes tendances ont été observées lorsque seuls les signes modérés et sévères ont été considérés, bien que ceux-ci soient de loin moins fréquents.

Table View largeTélécharger la lamePrévalence des signes morphologiques de la lipodystrophie LD et des paramètres métaboliques à jeun au mois de suivi M, selon le traitement antirétroviral reçu et le degré de gravité rapporté, Alternance de Bitherapies-Agence Nationale de Recherche sur le SIDA, Essai Essai ALBI-ANRS , -Table View largeDownload slidePrévalence des signes morphologiques de la lipodystrophie LD et des paramètres métaboliques à jeun au mois de suivi M, selon le traitement antirétroviral reçu et le degré de gravité rapporté, Alternance de Bitherapies-Agence Nationale de Recherche sur le SIDA, Essai ALBI- Etude ANRS, -Quant aux paramètres métaboliques mesurés au mois, la proportion de patients présentant des taux lipidiques anormaux était élevée dans tous les groupes:% avaient un taux de triglycérides à jeun d’au moins mM, et% avaient un taux de cholestérol à jeun d’au moins mM une différence a été observée pour les taux plasmatiques de glucose et de cholestérol au mois parmi les groupes Cependant, le taux moyen de triglycérides était toujours plus bas dans le groupe ayant reçu des NA seulement. Facteurs associés au syndrome LD Dans l’analyse univariée des manifestations cliniques du tableau du syndrome LD, l’âge moyen était significativement plus élevé chez les patients Il n’y avait pas de différence dans la réponse virologique au mois, c’est-à-dire le moment où les schémas thérapeutiques pouvaient être changés en fonction de la présence de LD Néanmoins, la réponse virologique au mois était meilleure chez les patients Nous avons examiné les combinaisons de NA tout au long du suivi, nous avons trouvé que commencer avec un régime dT-ddI a été associée à une prévalence plus élevée de LD au mois que d’autres modèles de traitement médicamenteux Aucune différence significative n’a été trouvée en ce qui concerne le sexe. compter, la réponse des cellules CD au mois ou au mois, et l’exposition à un IP ou NNRTI au cours des mois – de suivi Les tendances étaient similaires parmi les patie nts qui ont reçu des NA seulement

Tableau View largeDownload slideFacteurs associés à la lipodystrophie au mois M de suivi chez tous les patients de l’étude et dans le sous-groupe ayant reçu des analogues nucléosidiques NA uniquement jusqu’à M, Alternance de Bitherapies-Agence Nationale de Recherche sur le SIDA, Essai ALBI-ANRS, -Table View largeDownload slideFacteurs associés à la lipodystrophie au mois M de suivi chez tous les patients de l’étude et dans le sous-groupe ayant reçu des analogues nucléosidiques NA jusqu’à M, Alternance de Bitherapies-Agence Nationale de Recherche sur le SIDA, Essai Essai ALBI-ANRS -Quand le groupe de randomisation initiale a été inclus dans l’analyse multivariée des facteurs associés aux manifestations cliniques du tableau de syndrome de LD, l’assignation initiale au groupe dT-ddI était toujours associée à la présence de LD au mois OR ajusté,, vs Zdv- TC; P =, alors que l’assignation au groupe alternatif n’a pas été ajustée OR,, vs Zdv-TC; P = Les mêmes tendances ont été observées lorsque seules les DL modérées et sévères ou la lipoatrophie périphérique étaient considérées comme des variables dépendantes

Tableau View largeTélécharger la diapositive Analyse multivariée des facteurs associés à la lipodystrophie, y compris l’exposition à un traitement assigné au hasard, Essai ALBI-ANRS, -Table View largeTélécharger la diapositive Analyse multivariée des facteurs associés à la lipodystrophie, y compris l’exposition Au cours de l’analyse multivariée des manifestations cliniques de la table de syndrome de LD, l’association consécutive de la thérapie par Zdv-TC a été incluse dans l’essai ALBI-ANRS. suivi par le traitement dT-ddI n’était pas significativement associée à la présence de LD à OR ajustée mensuellement,, vs thérapie Zdv-TC seulement; P = Cependant, l’association consécutive de la thérapie dT-ddI avec la thérapie Zdv-TC était significativement associée à la présence de LD à OR ajusté OR, vs Zdv-TC seule thérapie; P =, comme le recevait seulement la thérapie OR ajustée dT-ddI, vs la thérapie Zdv-TC seule; P =

Tableau View largeTélécharger la diapositive Analyse multivariée des facteurs associés à la lipodystrophie, y compris les schémas d’exposition aux médicaments, Essai ALBI-ANRS, -Table Voir largeTélécharger la diapositive Analyse multivariée des facteurs associés à la lipodystrophie, y compris les modèles de -Enfin, nous n’avons trouvé aucune association entre l’exposition aux NA quelle que soit la catégorisation et aucun trouble métabolique hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie ou hyperglycémie; données non montrées Des taux élevés de triglycérides étaient plus fréquemment observés chez les patients ayant reçu un IP et chez ceux ayant un IMC ≥ kg / m, et une cholestérolémie élevée était plus fréquente chez les patients plus âgés

Discussion

n autres rapports , nous avons confirmé que le groupe de patients présentant les meilleures réponses virologiques à la thérapie antivirale avait une fréquence plus élevée d’anomalies morphologiques ou métaboliques. Dans notre étude, les patients avec un IMC plus élevé présentaient un risque moindre de développer inattendu, bien qu’il puisse s’expliquer par le fait que la lipoatrophie était la manifestation clinique le plus fréquemment signalée. Le syndrome de LLD est fréquemment associé aux changements métaboliques. Dans notre étude, les niveaux de glucose et le métabolisme lipidique étaient modérément affectés à la fin du mois de suivi; Des changements plus significatifs ont été observés chez les patients recevant un IP Chez les patients non traités, les taux sériques de triglycérides peuvent être anormalement élevés , ce qui est associé à la progression de la maladie et au dérèglement immunitaire . étaient considérés comme ayant une réponse stable à la thérapie antirétrovirale, des taux plus élevés de triglycérides étaient plus fréquemment rencontrés chez les patients ayant un IMC plus élevé ou ayant changé d’IP Inversement, aucune différence n’a été observée dans les taux de cholestérol ou de glucose sous-groupe, par rapport aux niveaux dans les groupes PI et NNRTINotre étude était transversale, et nous rapportons nos résultats comme la prévalence de LD Cependant, parce que la fréquence de LD a été rapportée de% à% dans les sous-groupes des patients antirétroviraux naïfs, nous supposons que tous les cas de LD diagnostiqués à la fin du suivi de notre étude sont survenus après l’exposition au traitement antirétroviral, et la fréquence Étant donné que la date exacte d’apparition de la LD ne peut être établie, il est donc difficile de tirer des conclusions formelles sur le rôle causal des facteurs associés à une fréquence plus élevée. En outre, les RI signalés doivent être interprétés comme des valeurs d’exposition à dT-ddI par rapport à Zdv-TC, plutôt que par des valeurs d’exposition à dT seul ou d’exposition à TC seul par rapport à une autre NA seule. les comparaisons entre les différents schémas thérapeutiques en ajustant autant que possible les déterminants potentiels des LD Dans notre étude, les médecins n’étaient pas aveugles au traitement reçu par les patients. Cela aurait pu entraîner une surestimation de la fréquence déjà élevée des changements morphologiques observés. , en particulier les changements associés à dT, étant donné que les premières études de l’association entre dT et lipoatrophie ont été publiés au sam En outre, une définition clinique subjective de la DL a été utilisée par les médecins qui administraient les traitements, et le pourcentage de cas a été jugé d’une gravité légère seulement. Ce manque d’objectivité doit être surmonté Cependant, nous croyons que l’association entre la thérapie LD et dT-ddI dans notre étude était si forte qu’elle ne peut être exclue. Différentes hypothèses ont été émises à propos de la définition de LD. La pathogenèse de ce syndrome Certains auteurs suggèrent que les IP sont sa principale cause Cependant, ceci n’explique pas pourquoi le syndrome de LD est également rapporté chez les patients qui n’ont jamais reçu de PI. Les NA peuvent inhiber les ADN polymérases autres que la transcriptase inverse du VIH. ADN polymérase mitochondriale γ Comme la lipolyse est un processus dépendant de l’énergie, il a été suggéré que LD est une manifestation des dommages mitochondriaux attribuables à la thérapie NA [, ], comme il pourrait l’être pour d’autres toxicités Cependant, seule la relation de Zdv avec la myopathie est clairement prouvée Récemment, des études observationnelles ont rapporté une association spécifique entre l’exposition à dT et la lipoatrophie périphérique [,,] Ces résultats sont compatibles avec Les effets secondaires de la dT-ddI doivent ensuite être mis en balance avec leur efficacité antivirale évidente , d’autant plus que nous entrons dans une ère où l’infection par le VIH est la plus fréquente chez les patients exposés à la dT-ddI. Le vieillissement, l’IMC, la réponse virologique et l’exposition à la dT-ddI sont des déterminants importants de la fréquence de ce syndrome chez de tels patients. La lipoatrophie périphérique est fréquente chez les patients ayant une longue histoire d’exposition. Il y a un besoin urgent d’une définition consensuelle des cas de LD ainsi que pour des études prospectives qui pourraient permettre une description complète de l’histoire naturelle du LD. Syndrome Les essais randomisés et contrôlés de nouvelles stratégies de traitement devraient inclure la composition corporelle et des études métaboliques utilisant des évaluations en aveugle pour tester directement les hypothèses sur la causalité médicamenteuse et devraient évaluer le rapport bénéfice / risque pour des combinaisons de traitements spécifiques. des conséquences à long terme de ces changements morphologiques et métaboliques, tels que le risque cardiovasculaire

Les membres du groupe d’étude Albi-Anrs

Membres du Comité Scientifique: JP Aboulker, G Chêne, L Cotte, JM Decazes, J Dormont, B Dumon, F Ferchal, V Journot, I Madelaine, A Metro, MC Meyohas, J Modaï, JM Molina, I Pellegrin, F Raffi , C Rancinan, R Salamon, MN Sombardier et P Yéni Les institutions et chercheurs suivants ont participé au suivi à long terme de l’étude de l’ANRS Hôpital Saint-Louis, Paris: J Modaï, JM Decazes, JM Molina, P Cabotin, V Garrait, J Goguel, G Kouchner, P Lesprit, D Ponscarme, MN Sombardier, M Martinie, P Morel, V Picard, E Spindler, et J Timsit Hôpital d’Instruction des Armées Begin, Saint-Mandé: R Roué et T Debord Hôpital du Val de Grâce, Paris: R Teyssou et E. Nicand Hôpital ND du Perpétuel Secours, Levallois Perret: D Champetier de Ribes et G Forces Hôpital de Corbeil Essonnes, Corbeil Essonnes: Un Institut Devidas et P Chevozon A Fournier, Paris: JE Malkin, C Semaille, G Cessut et B Haliona Hôtel-Dieu, Paris: J Rochemaure, A Compagnucci et L Marsal Hôpi Tal Saint-Antoine, Paris: M Krulik, C Duvivier, N Adda, J Frottier, MC Meyohas, C Gentil, D Bollens, et B Gaujour Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre: JF Delfraissy, C Goujard, D Peretti, et MT Rannou Hôpital Lariboisière, Paris: C Caulin, JM Segrestaa, JF Bergmann, M Bonfanti, JM Salord, V Vincent, E Badsi, et J Cervoni Hôpital Tenon, Paris: JJ Cocheton, G Delzant, I Leconte, C Lascoux, C Zurita, et E Vasseur Hôpital Avicenne, Bobigny: M Bentata, JP Pathe, A Mosnier-Mantel, M Attia, L Guillevin, B Jarrousse, P Cohen, O Lortholary, et P Honoré Hôpital A Béclère, Clamart: P Galanaud, F Boue, et P Colson Hôpital La Pitié Salpétrière, Paris: S Herson, M Bonmarchand, C Brançon, A Coutelier, C Duvivier, M Karmochkine, et F Larrue Hôpital J Minjoz, Besançon: D Vuitton, H Gil, et Y Bourezane Hôpital Saint-Jacques, Besançon: JL Dupont, B Hoen, C Derancourt, C Drobacheff, D Salard, R Laurent, et JM Estavoyer Hôpital R Debré, Reims: G Rémy, I Beguinot, et C Rouger Hôpital Henri Duffaut, Avignon: G Lepeu, A de la Blanchardière, G Brun, AM Touchais, O Boulat et H Zerazhi Hôpital Saint-André, Bordeaux: J Beylot, P Morlat, D Lacoste, N Bernard, M Bonarek , F. Bonnet, et C Nouts Hôtel Dieu, Lyon: C Trepo, L Cotte, I Schlienger, P Rougier, C Carré, N Benmakhlouf, et F Bailly Hôtel Dieu, Nantes: F Raffi, E Billaud, C Allavena, C François, S Leaute, B Milpied, MF Charonnat, et M Sicot Hôpital Pontchaillou, Rennes: F Cartier, C Michelet, JM Chapplain, C Favre, F Andrieux, C Arvieux, ML Lombart, C Stagnetto, et F Souala Hôpital Civil, Strasbourg: JM Lang, M Nicolle, D Rey, C Bernard-Henry, V Krantz, et G Hess-Kempf Hôpital Purpan, Toulouse: P Massip, A Bicart-Voir, M Obadia, L Cuzin, J Penecy, B Marchou, et F Balsarin Hôpital du Bocage, Dijon: H Portier, P Chavanet, M Buisson, L Piroth, A Waldner, M Grappin, et MC Greusard Hôpital Michalon: Grenoble; P Leclercq, O Bouchard, D Ruiz, et M C Gailland Hôpital Brabois, Nancy: P Canton, C Burty, F Brel, T May, et T Doco-Lecompte Hôpital intercommunal Annemasse-Bonneville, Ambilly: D Leduc

Remerciements

Nous remercions J Modaï, J-M Decazes et R Salamon pour leur soutien continu au cours de l’étude. Nous remercions M Savès pour ses précieuses discussions lors de la préparation du manuscrit. G Sagardoy, pour sa contribution à la gestion des données; et M Winnock, pour sa contribution à la préparation du manuscrit révisé