Résultats de la bactériémie due à Pseudomonas aeruginosa avec une sensibilité réduite au pipéracilline-Tazobactam: Implications sur la pertinence du point de rupture de la résistance

Contexte La bactériémie due à Pseudomonas aeruginosa est associée à des résultats cliniques graves Des études récentes ont souligné l’importance d’une thérapie empirique appropriée, mais une controverse survient lorsque pipéracilline-tazobactam est utilisé contre des isolats à sensibilité réduite. Méthodes Nous avons réalisé une étude rétrospective de cohorte de bactériémie pseudomonale de 2002 à 2006 Les patients ont été identifiés par la base de données du laboratoire de microbiologie et les caractéristiques démographiques des données cliniques, les scores APACHE II, la source de bactériémie et la thérapie ont été extraits des dossiers médicaux électroniques. Tous les patients ont reçu un traitement empirique approprié dans les 24 heures. h de résultats de culture positifs Les patients recevant pipéracilline-tazobactam ont été comparés à ceux recevant d’autres agents de contrôle. Le résultat principal était la mortalité à 30 jours du premier jour de bactériémie. Résultats Un total de 34 épisodes de bactériémie ont été identifiés. olates ayant une sensibilité réduite à la concentration inhibitrice minimale de pipéracilline-tazobactam, 32 ou 64 mg / L, déclarés comme sensibles; pipéracilline-tazobactam a été administré empiriquement en 7 épisodes Il n’y avait pas de différence significative dans les caractéristiques de base entre les 2 groupes La mortalité à trente jours était de 857% dans le groupe pipéracilline-tazobactam et de 222% dans le groupe témoin. Dans l’analyse multivariée, on a trouvé que la mortalité à 30 jours était associée au rapport empirique empirique de la pipéracilline-tazobactam, 2205; Intervalle de confiance à 95%, 38-127074; P = 009, après ajustement pour les différences d’âge et de score APACHE II. Conclusions Dans la bactériémie à P. aeruginosa due à des isolats à sensibilité réduite à la pipéracilline-tazobactam, le traitement empirique par pipéracilline-tazobactam était associé à une mortalité accrue. Des études supplémentaires sont justifiées. Laboratoire de normes de laboratoire résistance point de rupture de piperacillin-tazobactam

Pseudomonas aeruginosa est un pathogène nosocomial important associé à des résultats cliniques graves En 2003, P aeruginosa était la bactérie Gram négatif la plus communément isolée 181% chez les patients atteints de pneumonie nosocomiale et la deuxième bactérie Gram négatif la plus communément isolée 163% chez les patients avec les infections des voies urinaires nosocomiales aux États-Unis [1] Le traitement des infections dues à P. aeruginosa peut être difficile; Les infections sanguines dues à P. aeruginosa sont particulièrement néfastes et associées à des taux de mortalité allant de 18% à 62%. [2] La résistance à divers agents antimicrobiens étant fréquente chez P. aeruginosa [3, 4], des études récentes ont souligné l’importance de traitement empirique [5-7] Le pipéracilline-tazobactam est couramment utilisé comme agent de première ligne pour les infections nosocomiales, compte tenu de son spectre d’activité et de son profil de tolérance. Néanmoins, les seuils de sensibilité du pipéracilline-tazobactam contre P aeruginosa sont inconstants agences dans différents pays Société britannique de chimiothérapie antimicrobienne [BSAC], ⩽16 mg / L; En conséquence, l’utilisation de pipéracilline-tazobactam contre des isolats à sensibilité réduite en monothérapie est controversée Une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique antérieure a suggéré la faible probabilité d’atteindre Cible pharmacodynamique optimale avec CMI sur l’extrémité supérieure de la gamme de susceptibilité CLSI 32 mg / L ou 64 mg / L [10] Cependant, les données cliniques soutenant ces résultats manquent. Par conséquent, l’objectif de la présente étude était d’examiner les résultats cliniques de Notre hypothèse était que l’utilisation de pipéracilline-tazobactam pour traiter la bactériémie à P. aeruginosa due à des isolats avec des CMI pipéracilline-tazobactam de 32 mg / L et de 64 mg / L serait associé à des résultats moins favorables

Patients et méthodes

Site de l’étude L’étude a été menée à l’hôpital épiscopal de St Luke à Houston, au Texas. L’hôpital est un hôpital universitaire de 880 lits, tertiaire et affilié à une université, situé dans le Texas Medical Center.Etude Nous avons mené 2 études de cohorte rétrospectives parallèles sur la bactériémie pseudomonale pendant la période. de janvier 2002 à décembre 2006 L’étude principale portait sur des isolats à susceptibilité réduite à la pipéracilline-tazobactam, c.-à-d. une CMI située à l’extrémité supérieure de la gamme de susceptibilité au CLSI. L’étude secondaire était similaire, mais examinait les isolats considérés comme sensibles à la pipéracilline-tazobactam. BSAC et CLSI L’étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel de l’hôpital Compte tenu de la nature rétrospective de l’étude, le besoin d’un consentement éclairé des sujets a été écartéPatients Tous les patients âgés de 12 ans ayant eu une bactériémie pseudomonale pendant l’étude période ont été identifiés à partir de la base de données du laboratoire de microbiologie clinique Critères d’inclusion étaient les suivants: 1 bactériémie due à un isolat avec une CMI pipéracilline-tazobactam de 32 mg / L ou de 64 mg / L signalée comme sensible par le laboratoire sur la base des critères actuels du CLSI pour l’étude primaire et une CMI de ⩽16 mg / L Un traitement empirique approprié a été défini comme le traitement à des doses appropriées à la fonction rénale, tel que recommandé par le fabricant, dans les 24 heures suivant le premier résultat positif de culture hématologique auquel l’isolat a été administré. Les données pertinentes ont été extraites des dossiers médicaux électroniques de l’hôpital, qui comprenaient les caractéristiques démographiques, les comorbidités, la source de bactériémie et le nombre d’antibiotiques appropriés administrés empiriquement. base a été évaluée en utilisant les scores APACHE II le premier jour d’un résultat de culture hématologique positif Le point final primaire de Les patients sortis de l’hôpital dans les 30 jours étaient considérés comme vivants sauf preuve du contraire Mortalité attribuable à l’infection, délai de mortalité hospitalière, durée de la bactériémie et durée de l’hospitalisation La mortalité attribuable à l’infection a été évaluée indépendamment par 2 investigateurs LNG et J-PC qui ont suivi une formation postdoctorale en maladies infectieuses et qui ont été aveuglés aux groupes de traitement Compte tenu de la complexité de ces patients le fait que tous les patients avaient une infection sanguine documentée, une approche conservatrice standardisée a été adoptée: la mortalité était considérée comme attribuable à l’infection sauf si elle était réfutée par les deux évaluateurs en aveugle. La durée de la bactériémie a été déterminée. au cours de l’hospitalisation Si un résultat hémoculture négatif n’a pas été observé, le La durée de séjour attribuée à la bactériémie a été considérée comme étant le dernier jour où les résultats de l’hémoculture étaient positifs et ont été évalués en utilisant la censure de droite dans l’analyse de survie de Kaplan-Meier. Les patients ayant eu plusieurs épisodes de bactériémie ont été inclus dans l’étude mais ont été analysés en un seul épisode si les prélèvements sanguins ayant donné des résultats positifs ont été recueillis dans un délai de 30 jours. Analyse statistique Les caractéristiques démographiques initiales et les résultats cliniques ont été comparés. Le test de Kruskal-Wallis a été utilisé pour les variables continues, et l’exact de Fisher a été utilisé pour les variables dichotomiques. La régression logistique a été utilisée pour explorer divers facteurs de risque associés au critère de jugement principal de la pipéracilline-tazobactam par rapport à ceux traités avec d’autres antipseudomonaux. l’étude des analyses univariées ont été effectuées séparément pour chacune des variables de facteur de risque pour déterminer l’OR et 95% IC Les variables avec P & lt; 2 dans les analyses univariées ont été incluses dans le modèle de régression logistique pour l’analyse multivariée Le processus de sélection rétrospective a été utilisé. analyse de l’arbre de régression a été utilisée pour déterminer le seuil critique, et une analyse plus poussée avec le test exact de Fisher a été utilisée. Le temps de mortalité hospitalière et le temps d’éradication microbiologique ont été évalués à l’aide de l’analyse de survie de Kaplan-Meier. Variables La censure à droite a été utilisée si la mortalité n’a pas été directement observée à l’hôpital ou si l’éradication microbiologique n’a pas été observée avec des hémocultures en série P05 a été considérée comme significative, sauf indication contraire Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide de Systat

Résultats

Il y avait 349 isolats non répétés de la circulation sanguine disponibles entre 2002 et 2006 Pour 54 isolats 155%, la CMI pipéracilline-tazobactam était de 32 mg / L ou de 64 mg / L; un total de 34 épisodes de bactériémies ont été traités avec un traitement empirique approprié, et pipéracilline-tazobactam a été utilisé dans 7 épisodes Dans les isolats de l’étude secondaire avec CMI pipéracilline-tazobactam de ⩽16 mg / L, un total de 49 épisodes de bactériémie ont été traités avec Dans l’étude primaire, les caractéristiques démographiques initiales des 2 groupes étaient similaires, comme le montre le tableau 1 Dans le groupe témoin, 18 épisodes ont été traités empiriquement avec un β-lactame carbapénème [ imipénem ou méropénem] et céphalosporines [ceftazidime ou céfépime] ont été utilisés dans 7 et 11 épisodes, respectivement, 4 épisodes ont été traités avec une fluoroquinolone ciprofloxacine ou lévofloxacine, et 5 épisodes ont été traités avec aminoglycosides tobramycine ou amikacine Dans l’étude secondaire, caractéristiques démographiques initiales des deux groupes étaient également similaires Annexe, tableau A1 Aucun patient n’a reçu de perfusion prolongée <60 min r perfusion continue de β-lactamines

Tableau 1View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques et les résultats des patients atteints de bactériémie due à Pseudomonas aeruginosa avec des CMI de 32 ou 64 mg / LTable 1View largeDownload slideBaseline caractéristiques et les résultats des patients atteints de bactériémie due à Pseudomonas aeruginosa avec des CMI de 32 ou 64 mg / L

Tableau A1View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques et les résultats des patients pour les isolats avec des CMI de A116 mg / LTable A1View largeDownload slideBaseline caractéristiques et les résultats des patients pour les isolats avec des CMI de ⩽16 mg / LA résumé des résultats cliniques pour l’étude primaire est comme indiqué dans Tableau 1 Le taux de mortalité à 30 jours était de 857% dans le groupe pipéracilline-tazobactam 6 sur 7 patients et de 222% dans le groupe témoin 6 sur 27 patients; P = 004 figure 1 En utilisant la classification et l’analyse de l’arbre de régression, le seuil de seuil du score APACHE II a été trouvé à 15; le taux de mortalité était de 240% 6 sur 25 et de 667% 6 sur 9 pour les patients ayant des scores de base APACHE II ⩽15 et patients avec des scores APACHE II de> 15, respectivement P = 04 En régression logistique univariée, score de base APACHE II une variable continue, un score APACHE II initial de & gt; 15 comme variable dichotomique, et un traitement empirique à la pipéracilline-tazobactam se sont révélés être des facteurs de risque significatifs de mortalité à 30 jours Dans l’analyse multivariée, score APACHE II initial de & gt; Le traitement empirique par pipéracilline-tazobactam s’est avéré être un facteur de risque indépendant de mortalité après 30 jours, après ajustement pour le tableau d’âge 2. Dans cette cohorte, les patients étaient beaucoup plus susceptibles que les adultes sujets à mourir s’ils ont reçu un traitement empirique à la pipéracilline-tazobactam P = 009

Figure 1View largeTélécharger la diapositive Taux de mortalité à 30 jours chez les patients atteints de bactériémie due à Pseudomonas aeruginosa, selon piperacillin-tazobactam MICFigure 1Voir grand DiapositiveDiscrimination à 30 jours pour les patients atteints de bactériémie due à Pseudomonas aeruginosa, selon pipéracilline-tazobactam MIC

Tableau 2View largeDownload analyse de régression logistique pour la mortalité à 30 jours due aux isolats de bactériémie de Pseudomonas aeruginosa avec des CMI de 32 ou 64 mg / LTable 2View largeTélécharger slideLogistic analyse de régression pour la mortalité à 30 jours due à Pseudomonas aeruginosa bacteremia isolats avec des CMI de 32 ou 64 mg / La mortalité attribuable à l’infection était concordante chez la majorité des 13 patients sur 15 décédés. La mortalité attribuable à l’infection a été notée chez 714% 5 des 7 patients du groupe pipéracilline-tazobactam et 222% 6 des 27 patients du groupe témoin. groupe P = 024 Les cultures ont été répétées pour 26 patients. L’analyse de survie de Kaplan-Meier a révélé que le temps de mortalité hospitalière était significativement plus court dans le groupe pipéracilline-tazobactam P & lt; 001 figure 2 Cependant, il n’y avait pas de différence de durée. groupes P = 230

Figure 2View largeTélécharger l’analyseKaplan-Meier du délai de mortalité hospitalière chez les patients avec isolats avec CMI pipéracilline-tazobactam de 32 ou 64 mg / L La fonction de survie reflète à la fois la mortalité observée et perdue de vue à cause de la sortie de l’hôpital censurée. a été observée chez 6 patients 857% dans le groupe pipéracilline-tazobactam et 9 patients 333% dans le groupe témoin P = 028Figure 2View largeTélécharger kaplan-Meier analyse du délai de mortalité hospitalière chez les patients avec des isolats avec des CMI pipéracilline-tazobactam de 32 ou 64 mg / L La fonction de survie reflète à la fois la mortalité observée et perdue de vue à cause de la sortie de l’hôpital censurée à droite. La mortalité hospitalière a été observée chez 6 patients 857% dans le groupe pipéracilline-tazobactam et 9 patients 333% dans le groupe témoin. analyse secondaire, la mortalité à 30 jours n’était pas statistiquement différente entre les groupes pipéracilline-tazobactam et témoins: 300% vs 205%; P = 673 figure 1 et était similaire à celle observée dans le groupe témoin de l’étude primaire 222% Le délai de mortalité n’était pas non plus statistiquement différent entre les groupes pipéracilline-tazobactam et témoins P = 616 Cependant, la durée moyenne d’hospitalisation attribuée L’écart-type était plus long dans le groupe pipéracilline-tazobactam 296 ± 133 jours contre 209 ± 308 jours; P = 005

Discussion

P aeruginosa est un agent pathogène important associé à la pneumonie nosocomiale et au sepsis Compte tenu de la propension de cette bactérie à développer une résistance à pratiquement tous les agents antimicrobiens, aucun agent ne pourrait systématiquement démontrer une activité in vitro contre les isolats de P aeruginosa dans notre hôpital [11]. notre antibiogramme hospitalier, pipéracilline-tazobactam a toujours été l’agent à l’exception des aminoglycosides pour lesquels P aeruginosa a le plus haut taux de sensibilité au cours des 5 dernières années, 78% -85%, selon les normes actuelles d’interprétation de la sensibilité du CLSI ⩽64 mg / L [9] Cependant, nous ne savions pas si le point de rupture de susceptibilité CLSI était prédictif des résultats cliniques, à la lumière de l’écart avec le seuil de sensibilité BSAC et le résultat d’une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique précédente. l’étude était que dans la bactériémie due à P aeruginosa avec susceptibilité piperacillin-tazobactam sur le traitement empirique pipéracilline-tazobactam était associé à une augmentation de la mortalité, bien que le traitement soit approprié, tel que défini dans cette étude. Ces données jettent indirectement l’incertitude sur l’adéquation du point de rupture de susceptibilité CLSI actuel en relation avec le dosage conventionnel. Nous craignons que l’interprétation actuelle de la susceptibilité pipéracilline-tazobactam puisse par inadvertance fournir des indications trompeuses aux cliniciens pour des soins optimaux aux patientsComme plusieurs études rétrospectives, notre étude a plusieurs limites. Premièrement, la taille de l’échantillon de l’étude primaire était relativement petite n = 34 Bien que les deux groupes soient comparables en termes de caractéristiques démographiques initiales et de gravité de la maladie, seules nos inférences peuvent être déduites de nos données, à savoir le manque de puissance statistique pour détecter une différence faible mais néanmoins significative. point final principal de l’étude étaient statistiquement significatives et cohérentes avec une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique antérieure [10] De plus, le taux de mortalité à 30 jours du groupe témoin recevant un traitement empirique approprié de 222% correspondait à celui d’autres rapports publiés [5, 12, 13]. Validité externe de nos données Pour fournir une preuve supplémentaire de notre hypothèse, une étude secondaire impliquant des isolats avec des CMI de mg16 mg / L considérée comme sensible par les directives BSAC et CLSI a été réalisée. Dans cette cohorte, le taux de mortalité à 30 jours n’apparaissait pas. être inférieur si une thérapie empirique appropriée avec la pipéracilline-tazobactam a été utilisée La deuxième limitation est que, parce que la pertinence de la thérapie empirique a été prédit pour les résultats cliniques [5-7], notre investigation s’est principalement concentrée sur la thérapie empirique initiale pour notre patients Nous avons supposé que la gestion du patient était également optimisée pour les deux groupes, y compris la modification des antimicrobiens Troisièmement, cette étude n’a pas été conçue pour déterminer le point de rupture seuil le plus approprié de pipéracilline-tazobactam Dans notre ensemble de données, seulement 10 patients 6 patients avec des CMI de 32 -64 mg / L et 4 patients avec des CMI de ⩽16 mg / L ont reçu du pipéraacilline-tazobactam empirique approprié en monothérapie. Un échantillon plus grand serait nécessaire. Finalement, nous n’avons pas pu déterminer la parenté clonale de ces souches bactériennes, car beaucoup de les isolats n’étaient plus disponibles dans le laboratoire de microbiologie. Malgré nos résultats lamentables, nous tenons à souligner que la pipéracilline-tazobactam est probablement encore une option thérapeutique raisonnable pour les infections à Enterobacteriaceae et P aeruginosa avec des CMI à faible teneur en pipéracilline-tazobactam. est localisée dans les voies urinaires inférieures, où une concentration élevée de médicament peut être facilement atteinte. des stratégies de dosage innovantes, par exemple, perfusion prolongée ou continue peuvent également être bénéfiques dans certains scénarios cliniques, par exemple, infections dues à des CMI pipérine-acilline-tazobactam de 32 mg / L [14] En conclusion, nos données suggèrent que P aeruginosa bactériémie due Pour isoler avec des CMI de 32 et 64 mg / L de sensibilité réduite, le traitement pipéracillinique-tazobactam empirique était associé à une mortalité accrue. Des études supplémentaires sont justifiées pour examiner la pertinence du point de rupture actuel de la résistance au CLSI pour le pipéracilline-tazobactam

Remerciements

Cette enquête a été inspirée par une discussion sur le Réseau des pharmaciens des maladies infectieuses Houston dirigée par le Dr John F conflits MohrPotential de VHT d’intérêt a reçu des subventions de recherche sans restriction d’AstraZeneca, Merck et Schering-Plough et est sur le bureau du haut-parleur de Elan Pharmaceuticals et Schering- chasse-neige KWG a reçu des subventions de recherche sans restriction de Salix Pharmaceuticals, Viropharma et AstraZeneca et est sur le bureau du haut-parleur de Ortho McNeil Pharmaceuticals Tous les autres auteurs: pas de conflit

annexe