Résistant aux médicaments VIH

Le VIH a une capacité impressionnante à se répliquer, muter et se diversifier. contenir entièrement le virus est un défi. Le seul moyen efficace de prévenir la réplication du VIH est d’administrer un traitement combiné efficace qui contient au moins deux et de préférence trois médicaments antirétroviraux. Heureusement, avec plus de 20 médicaments antirétroviraux actuellement disponibles, il est facile de construire de tels schémas thérapeutiques pour des patients naïfs. Cependant, un nombre considérable de patients n’ont pas eu la possibilité d’obtenir une suppression virale complète malgré l’accès aux médicaments antirétroviraux. Ces personnes ne sont pas bien définies, mais elles ont généralement commencé à prendre de la zidovudine en monothérapie au début des années 1990 et ont été exposées séquentiellement à chaque nouveau médicament au fur et à mesure qu’il devenait disponible (figure 2). Cette utilisation séquentielle de schémas sous-optimaux a conduit à l’émergence de VIH multi-résistants. Ces patients sont souvent appelés dans “ récupération profonde ” et sont à risque pour la progression de la maladie. Développement de médicaments antirétroviraux, 1987-2007 Cette année, nous pouvons assister à un changement radical dans la façon dont ces patients sont gérés. Pour la première fois dans l’épidémie de VIH, trois nouveaux agents ont été développés pour la gestion des virus résistants aux médicaments. Ce sont les inhibiteurs de l’intégrase du VIH, les inhibiteurs de la R5 et l’étravirine (TMC125), un inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique de deuxième génération. Par conséquent, pour les patients en sauvetage profond, 2007 peut être comparable aux événements historiques de 1996, lorsque les effets quasi miraculeux de la thérapie combinée ont été observés pour la première fois.Bien qu’il faille faire preuve de prudence compte tenu du battage médiatique entourant tout nouveau traitement contre le VIH, il s’agit néanmoins d’un moment d’espoir renouvelé pour ces patients. La plupart des récentes inquiétudes se sont concentrées sur les inhibiteurs de l’intégrase du VIH. dans le génome de l’hôte.1 Deux de ces médicaments sont activement développés: le raltégravir (MK-0518) et l’elvitégravir (GS-9137) &#x02014, le premier étant maintenant disponible dans les programmes d’accès élargi. Des analyses provisoires de deux études en cours contrôlées versus placebo en double aveugle contre le raltégravir ont récemment été présentées à la 14e conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes.2 3 Une analyse provisoire prévue à 16 semaines a montré que le raltégravir était supérieur au placebo pour réduire l’ARN du VIH plasmatique. moins de 50 copies / ml (61% v 33%, P &#x0003c, 0.001 dans BENCHMRK-12, 62% v 36%, P &#x0003c, 0.001 dans BENCHMRK-23). Dans une analyse combinée des deux études, les patients qui ne pouvaient pas inclure un autre agent totalement efficace dans leur régime de base bénéficiaient d’un traitement à base de raltégravir (à 16 semaines, 61% avaient un ARN VIH plasmatique inférieur à 400 copies / ml contre 5% dans le groupe placebo). Le raltégravir a été bien toléré dans les deux études. Des données sur la seconde classe de médicaments thérapeutiques, les inhibiteurs de la R5, ont également été présentées lors de cette conférence. Toutes les souches de VIH entrent dans les cellules T CD4 positives via le corécepteur CCR5 ou CXCR4.4 La plupart des patients atteints d’un stade précoce hébergent des virus qui entrent par le corécepteur CCR5, tandis que jusqu’à la moitié de ceux atteints d’une maladie avancée hébergent au moins Le corécepteur CXCR4.5 6 Les inhibiteurs R5 se lient à la molécule CCR5 et empêchent le CCR5 d’utiliser des variants entrant dans les cellules. L’enthousiasme pour cette classe de médicaments a diminué pour plusieurs raisons. Tout d’abord, de nombreux patients en sauvetage profond hébergent des virus qui utilisent le CXCR4 et non le corécepteur CCR5. Deuxièmement, l’utilisation d’un inhibiteur de R5 peut forcer un virus à passer d’un état d’utilisation de CCR5 à un état d’utilisation de CXCR4 potentiellement plus pathogène. Troisièmement, contrairement aux autres médicaments antirétroviraux, les inhibiteurs de la R5 ciblent l’hôte plutôt que le virus et pourraient donc être plus toxiques. Enfin, un des principaux médicaments candidats a été abandonné en raison d’une grave toxicité hépatique7. Toutes ces préoccupations ont été au moins partiellement abordées dans deux grandes études de phase IIb / III examinant le rôle de l’inhibiteur R5 du maraviroc chez les patients en sauvetage profond. Une analyse intermédiaire planifiée à la semaine 24 de MOTIVATE 1 a montré que le maraviroc était supérieur au placebo pour réduire l’ARN du VIH plasmatique à moins de 50 copies / ml (42,2% maraviroc une fois par jour v 48,5% maraviroc deux fois par jour v 24,6% placebo, P < 0,001) 8; Des résultats similaires ont été rapportés pour MOTIVATE 2.9 Le médicament a été bien toléré et aucune toxicité hépatique n'a été observée. De plus, bien que le maraviroc ait choisi le virus utilisant CXCR4, cela n'a pas été associé à une diminution plus rapide à court terme du nombre de lymphocytes T CD4 positifs. Le 24 avril 2007, Maraviroc a reçu le soutien unanime d'un groupe d'experts externes Food and Drug Advisory (FDA). L'étravirine (TMC125), un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de deuxième génération ( INNTI) qui semble être actif contre un virus résistant aux INNTI actuellement disponibles (comme la névirapine et l'éfavirenz). Les résultats d'une étude sur l'étravirine ont été rapportés l'année dernière10. Un essai contrôlé randomisé chez des sujets ayant une résistance à l'INNTI documentée a comparé l'étravirine (400 mg ou 800 mg deux fois par jour) à un antécédent choisi par un investigateur par rapport à un traitement standard. À 48 semaines, la réduction moyenne de l'ARN du VIH était de − 0,88; − 1,01 et − 0,14 log10 copies / ml pour l'étravirine 400 mg, l'étravirine 800 mg et les groupes témoins, respectivement (P < 0,05). Alors verrons-nous la fin du sauvetage en profondeur en 2007? Certainement pas, car tous les patients ne peuvent pas obtenir une suppression virale à vie pour plusieurs raisons. Chacun de ces médicaments a le potentiel d'interactions médicamenteuses importantes, et on ne sait pas s'ils peuvent être facilement combinés. De nombreux patients hébergent des virus qui utilisent le corécepteur CXCR4 et ne répondent pas au maraviroc ou à d'autres inhibiteurs de la R5. De nombreux patients traités avec des INNTI de première génération ont développé des virus résistants à l'étravirine (ceci est particulièrement vrai si la mutation Y181C est présente). Enfin, il a toujours été difficile de traduire les données générées par une population hautement motivée en situations réelles. . Cela peut être particulièrement vrai pour les inhibiteurs de l'intégrase, car des données récentes suggèrent qu'une résistance élevée à ces médicaments apparaît rapidement. Malgré ces inquiétudes, nous assisterons probablement à une transformation remarquable du pronostic d'une génération d'adultes infectés par le VIH atteints de VIH, l'année suivante, tout comme nous l'avons vu en 1996 avec des patients moins expérimentés.