Prise en charge des lésions hépatiques symptomatiques induites par un médicament chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et du VIH: un rôle pour l’interféron

Contexte Virus de l’immunodéficience humaine Les patients infectés par le VIH et co-infectés par le virus de l’hépatite C courent un risque accru de lésion hépatique induite par les médicaments DILI comparés aux patients infectés par le VIH seul Le mécanisme sous-jacent à cette observation est inconnu Nous avons émis l’hypothèse propriétés anti-inflammatoires et ainsi faciliter la réintroduction de la thérapie antirétrovirale ART chez les patients avec DILIMethods Les patients présentant un DILI symptomatique ont été référés pour évaluation; Une biopsie d’un échantillon hépatique a été réalisée chez tous les patients sauf cirrhose clinique. Résultats Douze patients atteints de syndrome d’immunodéficience acquise et de grade symptomatique / hépatotoxicité ont reçu un traitement par IFN et ribavirine RBV Sept de ces patients avaient des antécédents de DILI récurrente. Les biopsies d’échantillons de foie ont montré une nécroinflammation significative et un stade moyen de fibrose. Trois patients ont continué à recevoir un traitement antirétroviral lorsqu’ils ont commencé un traitement par IFN-RBV; Tous les patients ont obtenu une amélioration marquée des aminotransférases et ont continué à recevoir un traitement antirétroviral pendant un suivi moyen de plusieurs mois, avec une suppression virologique subséquente et une reconstitution immunologique. , / mm Cependant, seul le patient a maintenu la suppression du VHC après la fin du traitement par IFN-RBVConclusions. Chez les patients présentant un DILI symptomatique, le traitement par IFN-ribavirine RBV a entraîné une diminution des taux d’aminotransférase, ce qui a permis la réintroduction du TAR. La thérapie peut être modulée par la suppression des cytokines pro-inflammatoires, même chez les non-répondeurs virologiques. Nous proposons ici un nouveau mécanisme de DILI, dans lequel les médiateurs inflammatoires associés au VHC et au VIH induisent une lésion hépatique synergiquement.

DILI peut conduire à l’arrêt du traitement antirétroviral ART chez les patients infectés par le VIH De nombreuses études ont démontré que le risque d’hépatotoxicité est significativement augmenté chez les patients infectés par le VIH-virus de l’hépatite C VHC [- -] Cette association est nouveau, parce que l’hépatite virale n’a pas été identifiée comme un prédicteur important de DILI dans d’autres populations de patients [,, -] Le mécanisme derrière ce phénomène est mal compris Certains ont soutenu que DILI peut être expliqué par le concept de «immunité liée au VHC». reconstitution « , comme en témoigne la séroréversion ou l’amélioration du nombre de cellules T CD en association avec des poussées d’aminotransaminase [, -] Cependant, les gains quantitatifs en anticorps ou CD T ne sont pas nécessairement corrélés avec la reconstitution des réponses immunitaires cellulaires contre les antigènes du VHC. , l’importance clinique des taux d’ARN du VHC plus élevés n’est pas claire, car la charge virale ne correspond pas à la lésion hépatocytaire Bien que la reconstitution immunitaire soit une théorie attrayante, d’autres mécanismes pourraient expliquer le risque accru de lésion médicamenteuse associé à l’hépatite virale chronique si importante chez les patients infectés par le VIH. Il est primordial de comprendre l’interaction entre ces virus, car la co-infection En outre, certains patients présentent des poussées récidivantes de leurs taux d’aminotransférase après l’instauration du traitement antirétroviral, malgré des modifications empiriques de leur traitement antirétroviral . options pour les patients infectés par le VIH et conduit à la perte de la suppression virale et le déclin immunologique En outre, l’hépatotoxicité symptomatique est associée à une morbidité et une mortalité significatives par rapport à des élévations asymptomatiques des aminotransférases; Dans ce rapport, nous décrivons une étude chez des patients co-infectés par le VIH-VHC présentant une immunosuppression avancée qui ont été référés à notre clinique de surspécialité en raison d’antécédents de symptômes. hépatotoxicité associée au médicament Tous les patients ont commencé à recevoir un traitement par IFN-RBV pour leur hépatopathie sous-jacente au VHC. Bien que le traitement par polychimiothérapie ait entraîné une suppression prolongée du VHC, le TAR a été réintroduit chez tous les patients après une réponse biochimique. de ces observations cliniques, nous proposons un modèle alternatif de DILI chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC

Méthodes

À l’Hôpital Lemuel Shattuck de Boston, MA, une filiale du Département de Santé Publique du Massachusetts, nous avons lancé une clinique de surspécialité consacrée au traitement de l’hépatite virale pour les patients infectés par le VIH, communautaires et incarcérés; Une clinique de coinfection similaire a été initiée à l’Hôpital général du Massachusetts. Des patients ont eu des antécédents de co-infection VIH-VHC pour le traitement de l’hépatotoxicité symptomatique associée au médicament. Tous les patients présentaient des élévations de grade ou de grade des aminotransférases. par des élévations du taux d’aminotransférase ou de la limite supérieure de la normale, respectivement, chez les patients ayant un taux normal d’ALAT à l’alanine aminotransférase de base et des changements de à-plier chez ceux ayant un niveau de base anormal facteurs de l’acquisition du VIH et du VHC, antécédents de consommation d’alcool et médicaments, y compris les médicaments en vente libre et les remèdes à base de plantes Un examen physique a été effectué et tous les stigmates d’une maladie hépatique avancée (angiome d’araignée, splénomégalie, etc.) Analyses de laboratoire, y compris la détermination du taux d’ARN du VHC, le génotype du VHC, l’hépatite Les tests sérologiques de l’atitis B, les tests de la fonction hépatique et la détermination de l’albumine, du temps de prothrombine, de la créatinine, des anticorps antinucléaires, de la céruloplasmine, de l’α-antitrypsine et du fer sérique et de la ferritine ont été réalisés. et l’échographie pour le carcinome hépatocellulaire Tous les patients sans cirrhose clinique ont eu la possibilité d’avoir une biopsie du foie. Toutes les biopsies ont été notées selon la nécro-inflammation du système de classification de Knodell, -; fibrose, – traitement avec de l’IFN-alfa pégylée bg / kg / semaine ou de l’IFN alfa pégylé une fois par semaine plus un mg de RBV à dose fixe deux fois par jour a été administré après examen de la biopsie du foie; Les patients ont été évalués par un psychiatre et un ophtalmologiste avant le traitement, afin d’évaluer respectivement la dépression de base ou la rétinopathie, et ont eu des visites de suivi Clinique VIH / VHC toutes les semaines pendant le traitement Tous les patients ont reçu une prophylaxie des infections opportunistes, p. Ex., Pneumocystose, infection à Mycobacterium avium intracellulare et toxoplasmose appropriée à leur numération lymphocytaire CDL Les analyses de laboratoire en ligne incluaient des tests de la fonction thyroïdienne et la détermination de la créatinine, du glucose, du cholestérol et des triglycérides. et niveaux d’aminotransférase Le test de niveau d’ARN du VHC a été testé Roche Amplicor v à,,, et semaines, pour déterminer si une réponse virologique soutenue avait eu lieu Des tests de la fonction hépatique ont été effectués chaque semaine jusqu’à une plage fois que la LSN a été atteinte, l’ART a été rapidement rétablie

Résultats

Caractéristiques démographiques des patients référés Douze patients, hommes et femmes, ayant des antécédents d’hépatotoxicité symptomatique associée aux médicaments ont été référés à nos cliniques de surspécialité pour évaluation et traitement Sept patients avaient des antécédents d’hépatotoxicité récidivante après l’instauration de différents schémas thérapeutiques antirétroviraux séparés par un lavage. période de traitement au cours de laquelle aucun médicament n’a été administré. Les régimes médicamenteux associés à des taux élevés d’aminotransférases

Variations des médicaments antirétroviraux des patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et du VIH-hépatite C: Sept patients étaient hispaniques et étaient blancs. Le nombre moyen de lymphocytes T CD était de cellules / mm, – cellules / mm, le pourcentage moyen de cellules T CD était% range,% -%, et le niveau moyen d’ARN VIH était, copies / mL gamme,, -, copies / mL Sept patients avaient des antécédents de consommation excessive d’alcool, mais ont refusé l’utilisation actuelle Aucun symptôme d’infection chronique par le virus de l’hépatite B n’a été observé. Symptômes, résultats de l’examen physique, données de laboratoire et résultats histologiques de la biopsie hépatique Tous les patients présentaient une hépatotoxicité symptomatique avec diverses douleurs, notamment douleur du quadrant supérieur droit, nausées, fatigue et / ou mauvais appétit Dix patients avaient également une hépatomégalie tendre à l’examen, et avaient des stigmates de patients atteints de cirrhose A et I Sept patients avaient des élévations de grade à aminot taux de ransférase, et avait des élévations de grade au moment où le traitement antirétroviral était interrompu Six patients présentaient une légère élévation de la moyenne de la bilirubine totale, en mg / dL; gamme, – mg / dL; avait une légère élévation du niveau de la phosphatase alcaline, IU / L; intervalle, – IU / L Les temps de prothrombine étaient normaux chez tous les patients. Les taux d’ARN du VHC étaient> & gt ;, UI / ml chez les patients dans la gamme,, – ,, UI / ml; La distribution du génotype était la suivante: patients infectés par génotype, génotype infecté et génotype infecté. Aucune autre étiologie hépatique n’a été mise en évidence par des tests de laboratoire. Des biopsies d’échantillons hépatiques ont été réalisées chez des patients confirmant la présence de nécroinflammation significative score nécro-inflammatoire; gamme, – et fibrose significative signifie score de fibrose,; Aucun examen de l’histopathologie n’a révélé la présence d’une hépatite ou d’une maladie infiltrante d’origine médicamenteuse Aucun patient n’a eu de biopsie car, à l’examen physique, des signes évidents de cirrhose avec angiome d’araignée et splénomégalie ont été confirmés par le foie. / rate rate

Scores d’histopathologie chez les patients co-infectés par le virus VIH-hépatite CTable View largeTélécharger les diapositivesHistopathologie chez les patients co-infectés par le VIH-hépatite CEleven a reçu un traitement par IFN-alfa-a ou -alfa-b plus RBV; patients traités par IFN standard et RBV Seuls les patients ont obtenu une suppression virale pendant le traitement et ont obtenu une réponse virologique soutenue. Cependant, tous les patients ont présenté une amélioration marquée de leur taux d’aminotransférase, avec une résolution clinique de l’hépatomégalie et un inconfort du quadrant supérieur droit. les patients avec et sans suppression du VHC sont montrés sur la figure

Figure vue largeDésultat des tests de fonction hépatique LFTs au début, au pic, et après traitement IFN-ribavirine RBV Les tests fonctionnels hépatiques de référence ont été obtenus à partir des dossiers médicaux ALT et AST ont été enregistrés lors de la présentation et suivis tout au long de l’événement hépatotoxique et pendant le traitement avec IFN pégylé RBV Chez tous les patients, il y avait une réduction significative des taux d’aminotransférase une fois que le traitement par IFN-RBV a été initié.Vérification des résultats des tests de la fonction hépatique LFTs au début, au pic et après traitement par IFN-ribavirine RBV Les taux d’ALT et d’AST ont été enregistrés à la présentation et ont été suivis tout au long de l’événement hépatotoxique et pendant le traitement par IFN et RBV pégylés. Chez tous les patients, une réduction significative des taux d’aminotransférase a été observée après le traitement par IFN-RBV.

Figure View largeTélécharger slideAbsolute nombre de cellules CD, charge de VIH et infection par le virus de l’hépatite C VHC ARN pour les patients co-infectés par le VIH et le VHC avec hépatotoxicité Le patient B a arrêté le traitement par IFN-ribavirine RBV à des semaines en raison d’effets indésirables; la charge virale de la semaine était indétectable & lt; UI / ml Groupe A, Patient K a obtenu une réponse virologique soutenue & lt; IU / ml Groupe B, Patient E a reçu des mois de traitement par IFN-RBV sans réponse virologique et a été remplacé par un traitement d’entretien De même, le patient I n’a pas obtenu de suppression virale après plusieurs semaines et a été remplacé par un traitement d’entretien. Diagramme de cellules CD absolues, charge de VIH et infection par le virus de l’hépatite C Niveau d’ARN du VHC pour les patients co-infectés par le VIH et le VHC présentant une hépatotoxicité Le patient B a arrêté le traitement par IFN-ribavirine RBV à un taux d’ARN VIH indétectable. semaines en raison d’effets indésirables; la charge virale de la semaine était indétectable & lt; UI / ml Groupe A, Patient K a obtenu une réponse virologique soutenue & lt; IU / ml Groupe B, Patient E a reçu des mois de traitement par IFN-RBV sans réponse virologique et a été remplacé par un traitement d’entretien De même, le patient I n’a pas obtenu de suppression virale après plusieurs semaines et a été remplacé par un traitement d’entretien. Deux patients ont poursuivi leur traitement antirétroviral initial après avoir amorcé un traitement par IFN et RBV pégylé, tandis que le traitement par HAART a été repris chez les patients en l’espace de quelques semaines, début du traitement contre le VHC. Tous les patients ont atteint un taux d’ARN du VIH indétectable et une amélioration marquée de leur nombre de cellules T CD signifie une augmentation du nombre de cellules T CD, cellules / mm; intervalle, – les pourcentages cellules / mm et cellules T CD signifient une augmentation du pourcentage de lymphocytes T CD,%; intervalle,% -% au cours d’une période de suivi moyenne de plusieurs mois, – mois Pour les patients, le traitement a été repris avec le schéma thérapeutique utilisé avant le début de la DILI, sans autre poussée d’aminotransférase Certains patients ayant atteint une suppression virologique L’ARN du VHC a développé des augmentations concomitantes des taux d’ARN du VIH, compatibles avec «l’interférence virale» qui a été rapportée pour le virus de l’hépatite B et les co-infections au VHC Les événements indésirables comprenaient: fatigue, malaise, perte d’appétit, effets observés fréquemment avec un traitement par IFN et RBV Bien que les patients aient des antécédents de dépression, seul un patient a développé une dépression significative, considérée comme situationnelle, en raison d’un décès dans la famille. Deux patients ont développé un muguet oropharyngé et une œsophagite clinique avec dysphagie; Le traitement par le fluconazole a été efficace. Aucune autre infection opportuniste n’est survenue, malgré une immunosuppression avancée.

Discussion

La capacité des IFN à conduire à une amélioration histologique, même face à la non-réponse virologique, a été bien documentée chez les patients infectés par le VHC avec ou sans infection concomitante par le VIH [,, -] Ces observations soulèvent la question de savoir si Les cellules et les médiateurs solubles, associés à une hépatite virale chronique non traitée, augmentent le risque de DILIA idiosyncratique. Bien que beaucoup de concepts conventionnels de réactions idiosyncratiques se soient concentrés sur le métabolisme de l’hôte et la production de métabolites réactifs, de nouvelles hypothèses ont été émises. Les données provenant de modèles animaux ont clairement montré que la présence d’une inflammation, induite par de faibles quantités de lipopolysaccharide LPS, transforme les xénobiotiques non toxiques en hépatotoxines sévères La capacité du LPS à augmenter les lésions hépatiques semble être médiée par le TNF et les leucocytes infiltrants. hils ou la neutralisation de TNF-α abroge la lésion hépatocellulaire, en soutenant un rôle pour les médiateurs inflammatoires [,,] Il a été proposé que l’endotoxémie intermittente se produit via la translocation des produits microbiens à travers le tractus gastro-intestinal; l’entrée hépatique est alors facilitée par la circulation portale La co-infection avec le VIH et le VHC peut prêter tous les « ingrédients » nécessaires pour ce modèle de DILI. Le TNF-α joue un rôle important dans la nécro-inflammation du VHC. L’infection par le VIH est également fortement associée aux médiateurs pro-inflammatoires Des données révolutionnaires récentes démontrent que les patients infectés par le VIH infectés de manière chronique ont des taux élevés de LPS circulants, qui peuvent être secondaires. à une rupture de l’intégrité de la muqueuse intestinale, où une déplétion massive de lymphocytes T CD se produit Nous proposons que l’interaction complexe de la nécro-inflammation du VHC dans le foie avec la translocation microbienne du LPS de l’intestin peut expliquer les liens épidémiologiques forts l’hépatite virale chronique et DILI chez les patients infectés par le VIH La gravité ultime de DILI dépend de la participation des médiateurs toxiques réagissent L’équilibre des cytokines chez les patients présentant des infections non traitées par le VHC et le VIH favorise clairement la présence non agressive de lésions cancéreuses (par exemple, le TNF-α ou la protection contre les lésions). médiateurs Nous soupçonnons également que les changements nécro-inflammatoires secondaires à l’hépatite virale peuvent perturber le processus d’adaptation du médicament la capacité du foie à développer une tolérance aux nouveaux médicaments En revanche, le traitement de l’infection par le VHC conduit à des niveaux plus faibles de TNF -α et diminution de l’inflammation Des études rétrospectives ont montré qu’un antécédent de traitement par IFN et RBV protège contre la toxicité ultérieure du médicament associé au TARV Un contrôle efficace de la charge VIH peut également contribuer à la santé hépatique par suppression des médiateurs inflammatoires. les antirétroviraux reçoivent un profil de cytokine intrahépatique plus favorable que les patients ne recevant plus de traitement Un traitement antirétroviral efficace supprime également les taux de LPS circulants. En conclusion, nous avons montré qu’un traitement par IFN et RBV peut faciliter la réintroduction de TAR chez les patients présentant une hépatotoxicité symptomatique, même lorsque la suppression virologique du VHC n’est pas atteinte. Nous proposons que l’hépatite virale chronique puisse augmenter directement le risque de DILI en modifiant le microenvironnement hépatique par l’induction de l’inflammation et des cytokines pro-inflammatoires, comme l’infection par le TNF-α VIH fournit du carburant pour le feu par une déplétion massive de cellules T CD dans la muqueuse intestinale. Les propriétés anti-inflammatoires et immunodulatoires de l’IFN diminuent les modifications nécro-inflammatoires hépatiques et modifient les profils cytokiniques Ceci peut inverser la cascade d’événements impliqués dans le DILI et permettre ainsi la réinsertion en toute sécurité de l’ART. hépatotoxicité au cours du temps, par suppression de LPS et d’autres cytokines pro-inflammatoires Cette approche de l’hépatotoxicité symptomatique ne peut pas être tirée de notre petite série de cas; Des études plus approfondies seront nécessaires pour tester formellement cette approche clinique et cette hypothèse. On ne sait pas non plus si nous aurions pu obtenir le même effet d’amélioration biochimique avec l’IFN en monothérapie. Cependant, la thérapie RBV est également associée à une diminution des taux d’aminotransférase. Enfin, le TARV ne devrait jamais être refusé en raison des inquiétudes concernant le DILI potentiel, car la grande majorité des patients tolèrent un traitement HAART en toute sécurité. Le petit sous-groupe de patients co-infectés par le VIH et le VHC qui développent une toxicité symptomatique cofacteurs qui contribuent à la susceptibilité de l’hôte à une lésion hépatique [, -]

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits