Nitazoxanide versus vancomycine dans l’infection à Clostridium difficile: une étude randomisée en double insu

Contexte La vancomycine est le seul médicament approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile. Le métronidazole est largement utilisé à cette fin, mais peut être inférieur à la vancomycine, en particulier chez les patients hospitalisés atteints d’une maladie sévère. , essai contrôlé randomisé comparant le nitazoxanide à la vancomycine pour le traitement de CDIMéthodes Cinquante patients atteints d’ICD ont été randomisés pour recevoir de la vancomycine ou du nitazoxanide pendant plusieurs jours. Une réponse initiale a été considérée comme l’absence de tous les symptômes. absence de récurrence des symptômes par jour Résultats Un patient a satisfait à un critère d’exclusion et a été retiré de l’étude. Vingt-sept patients ont reçu de la vancomycine et ont reçu du nitazoxanide; Les réponses initiales sont survenues chez% des patients traités par vancomycine et chez% des patients traités par nitazoxanide% intervalle de confiance, -% à% Chez les patients ayant terminé le traitement, les taux de réponse étaient de% chez les patients le groupe vancomycine et% des patients du groupe Nitazoxanide% intervalle de confiance, -% à% Times pour une résolution complète des symptômes étaient similaires dans les groupes P = Deux patients du groupe vancomycine et des patients dans le groupe Nitazoxanide a connu une rechute dans les jours après le début traitement des taux de réponse virologique prolongée étaient% des patients du groupe vancomycine et% des patients du groupe de Nitazoxanide% intervalle de confiance, -% à% conclusions le petit échantillon empêche toute conclusion sur la non-infériorité de Nitazoxanide à la vancomycine Néanmoins, c’est la première récente randomisée contrôlée essai comparant tout agent antimicrobien autre que le métronidazole avec la vancomycine s suggèrent que le nitazoxanide peut être aussi efficace que la vancomycine dans le traitement de l’enregistrement du CDITrial Identificateur ClinicalTrialsgov: NCT

L’épidémie d’infection à Clostridium difficile CDI a augmenté, et la maladie est devenue plus sévère ; Selon un rapport récent, l’incidence de l’ICD et le taux de létalité aux États-Unis ont doublé entre et La vancomycine est le seul médicament approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de l’ICD . s, le métronidazole a été largement utilisé de préférence à la vancomycine, sur la base d’études suggérant l’équivalence des effets et en raison de préoccupations concernant le coût excessif et la sélection des bactéries résistantes à la vancomycine Deux comparaisons directes ont montré que le métronidazole était inférieur à la vancomycine dans le traitement de l’ICD, sauf chez les patients atteints d’une maladie bénigne , bien que, paradoxalement, une analyse rétrospective récente ait suggéré que la maladie la soi-disant souche épidémique ou hypervirulente BI / NAP / peut ne pas mieux répondre à la vancomycine qu’à la métronidazole Bien qu’un certain nombre de nouveaux agents antimicrobiens aient été Nous avons rapporté que le nitazoxanide, un médicament qui interfère avec le métabolisme anaérobie des protozoaires et des bactéries , est au moins aussi efficace que le métronidazole, mais ils n’ont pas été comparés avec la vancomycine dans des essais prospectifs, randomisés, en double aveugle. Nous rapportons maintenant les résultats d’un essai prospectif, randomisé, en double aveugle, comparant la vancomycine et le nitazoxanide chez des patients atteints d’ICD.

Patients et méthodes

f au cours des mois précédant la demande d’inscription, ou utilisé un médicament ayant une activité anti-C difficile, à l’exception des doses orales de métronidazole ou de vancomycine, une semaine avant d’être inclus dans l’étude. Nous avons également exclu les patients signes vitaux instables qui ont été hospitalisés dans une unité de soins intensifs, mais nous avons veillé à ne pas exclure les patients qui étaient autrement très malades, afin d’éviter le biais de sélection envers les patients atteints de maladies bénignes et donc potentiellement auto-limitées. pour les ovules et les parasites ont été effectuées au départ pour exclure d’autres causes infectieuses de diarrhée CDI sévère a été définie en utilisant une modification du score de gravité récemment décrit par Zar et al Un point chacun a été attribué pour l’âge ⩾ ans, & gt; selles / jour, température & gt; ° C, niveau d’albumine & lt; gm / dL, ou nombre de WBC & gt ;, cellules / mm & gt; Les patients ont été invités à signer un formulaire de consentement qui avait été approuvé par le comité d’examen institutionnel local de chacun des sites participants. Ceux qui ont signé ont été randomisés pour recevoir soit mg de nitazoxanide h ou vancomycine mg chaque h pendant un total de jours Des comprimés ou gélules placebo « Dummy » ont été distribués, pour assurer que le personnel infirmier et médical et les patients étaient aveugles à l’état des patients. Des lots de médicaments à double insu et des placebos ont été préparés par le sponsor de l’étude. Au moment de la randomisation, chaque site assignait séquentiellement à chaque patient un numéro de son lot de médicaments à l’étude. Le code de randomisation était scellé et conservé dans les dossiers du promoteur de l’étude jusqu’à ce que toutes les données sur tous les patients avaient été soumis par des enquêteurs individuels, et la base de données était verrouillée conformément aux Après la thérapie a été commencée, les patients ont été vus quotidiennement par l’un des enquêteurs pendant des jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital Attention a été donnée spécifiquement à l’époque de la début du traitement jusqu’à la dernière selle molles, défervescence et résolution de la douleur abdominale et de la leucocytose. Les patients sortis de l’hôpital ont tenu un journal indiquant la conformité au traitement, les symptômes et les effets indésirables. Ils ont été vus entre les jours et ont été vus ou contactés par téléphone le jour Les objectifs du suivi étaient d’enregistrer la réponse à la thérapie au jour le jour, ainsi que de surveiller les événements indésirables et la conformité au traitement médicamenteux. Une réponse de fin de traitement a été définie comme une résolution complète de tous les cas. symptômes et signes attribuables à l’ICD dans les jours qui suivent la fin du traitement. Après une réponse initiale, mais quelques jours après le début du traitement, la toxine C difficile a été détectée dans les échantillons de selles par EIA ou si le patient a été traité de façon empirique pour l’ICD et a répondu au traitement. -traitement de protocole, le protocole répertorié comme échec du traitement tout cas impliquant un patient qui a reçu un autre médicament pour CDI ou qui est mort avant l’achèvement du traitementStatistiquesLe protocole a appelé à l’analyse d’efficacité d’une population en intention de traiter modifiée qui comprenait tous les patients inscrits randomisé excluant tout patient qui, après l’inscription, s’est révélé avoir rempli un critère d’exclusion Le critère principal était la réponse clinique à la fin du traitement Les critères secondaires comprenaient le délai de résolution des symptômes et le taux de réponse prolongée à la fin du traitement réponse sans récidive Les taux de réponse à la vancomycine ou au nitazoxanide ont été calculés et comparés en déterminant le% C Pour la différence Les temps entre la première dose de médicament et la résolution de tous les symptômes de la colite ont été comparés pour chaque groupe de traitement avec l’analyse de survie de Kaplan-Meier et un test de Wilcoxon modifié par Prentice avec: des événements indésirables par groupe de traitement ont été comparés en utilisant le test exact de Fisher ou le χ & gt; test, selon le cas L’étude a été conçue pour démontrer la non-infériorité du nitazoxanide par rapport à la vancomycine, en utilisant une marge de non-infériorité prédéfinie de -% La taille de l’échantillon prévue était de patients par groupe total. Le% de CI devrait dépasser – avec% de puissance si le taux de réponse à la vancomycine était de% et le taux de réponse attendu pour le nitazoxanide était% basé sur des simulations Taux de réponse en fin de traitement pour la vancomycine et le nitazoxanide la population de traitement a été supposée être%% -% des patients connaîtraient un échec du traitement, et% -% serait incapable de terminer le traitement en raison des complications des maladies sous-jacentes

Résultats

Cinquante patients ont été inscrits de novembre à septembre; L’étude a été interrompue à ce stade en raison d’un recrutement plus lent que prévu. Au cours du traitement, le patient avait des antécédents de maladie inflammatoire de l’intestin et était retiré de l’étude. ; lorsque le code a été révélé à la fin de l’étude, il a été trouvé dans le groupe nitazoxanide. Ainsi, les groupes en intention de traiter modifiés comprenaient des patients ayant reçu de la vancomycine et ayant reçu une dose de nitazoxanide.

Figure Vue largeTélécharger Diapositive Diagramme montrant l’inscription des patients, le nombre de patients ayant terminé le protocole et les résultats pour les patientsFigure Vue largeTélécharger Diapositive Diagramme montrant l’inscription des patients, le nombre de patients ayant terminé le protocole et les résultats des patientsLes groupes étaient similaires en termes de caractéristiques démographiques. étaient bien appariés pour la présence de conditions de comorbidité; les données sont présentées pour les patients, ainsi que pour les caractéristiques cliniques de l’ICD au début de l’étude. Quarante-deux pour cent des patients étaient hospitalisés au début du traitement [%] des patients traités par vancomycine et [%] des patients traités par nitazoxanide; P = Vingt% des patients sont restés à l’hôpital pendant toute la durée du traitement

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques démographiques et comorbidités chez les patients de l’étudeTable View largeTélécharger slideCaractéristiques démographiques et comorbidités des patients de l’étude

Manifestations cliniques de la maladie de Clostridium difficile à la ligne de baseTable View largeTélécharger les manifestations cliniques de la maladie de Clostridium difficile au départ Quatre patients qui recevaient de la vancomycine et des patients recevant du nitazoxanide ont retiré leur consentement en raison de l’absence de réponse entre les jours et un patient qui recevait du nitazoxanide s’est retiré le premier jour du traitement. Un patient de chaque groupe a été retiré en raison d’événements indésirables jugés attribuables à une maladie sous-jacente et non liés au traitement optimal. Une réponse au traitement, définie par la résolution de tous les les résultats de l’ICD, ont été documentés en% de patients traités par vancomycine et en% de différence entre patients traités par nitazoxanide,%; % IC, -% à% Parmi ceux qui ont terminé le traitement, les taux de réponse étaient de% de patients pour ceux qui ont reçu de la vancomycine et de% de patients pour ceux qui ont reçu une différence de nitazoxanide,%; % CI, -% à% Par l’analyse de Kaplan-Meier Figure, le temps de résolution complète de tous les symptômes de CDI était similaire dans les groupes P =

Figure Vue largeTélécharger l’analyse du temps de résolution des symptômes de l’infection à Clostridium difficileFigure View largeTélécharger le diaporamaKaplan-Meier analyse du temps de résolution des symptômes d’infection à Clostridium difficileAprès une première réponse, les receveurs de la vancomycine et le receveur de nitazoxanide ont connu une rechute quelques jours après le début du traitement. traitement Dans chacun de ces patients, des résultats d’EIA supplémentaires étaient positifs pour la toxine C difficile. Les taux de réponse soutenue étaient, donc,% de patients pour les patients traités par vancomycine et% de patients pour différence de patients traités par nitazoxanide,%; % CI, -% à% par analyse en intention de traiter; ils étaient% de patients pour les patients traités par vancomycine et% de patients pour différence de patients traités par nitazoxanide,%; % IC%,% à% par analyse finale des patients ayant achevé la thérapieLorsque les patients ont été stratifiés en fonction de la gravité de l’ICD, des proportions similaires dans chaque groupe de traitement présentaient un tableau sévère de la maladie et les réponses initiales et continues au traitement étaient essentiellement identiques. les deux groupes Sept patients avaient eu une ICD quelques jours avant l’inclusion dans cette étude. Quatre des patients traités par la vancomycine dans ce groupe ont eu une réponse initiale. Un de ces patients a présenté une rechute; par conséquent, de ces patients traités par la vancomycine ont eu une réponse prolongée après des jours. Les deux patients traités au nitazoxanide qui avaient eu une ICD dans les jours précédant l’enrôlement ont eu une réponse initiale et ont connu une rechute; par conséquent, les patients traités par le nitazoxanide ont eu une réponse prolongée après quelques jours. Le taux de mortalité global en jours était de% de patients

Tableau View largeTélécharger la diapositiveRéponses à la thérapie chez les patients selon la sévérité de l’infection à Clostridium difficileTable View largeDownload slideRéponses au traitement chez les patients selon la gravité de l’infection à Clostridium difficile Les événements indésirables étaient courants en raison de la prévalence de comorbidités graves. qui a reçu de la vancomycine et% de ceux qui ont reçu du nitazoxanide; Ces événements ont tous été jugés sans rapport avec le traitement. Cinq patients traités par la vancomycine et aucun patient traité par le nitazoxanide présentaient de nouveaux symptômes gastro-intestinaux légers à modérés, par exemple des nausées, des douleurs abdominales et une aggravation du reflux gastro-oesophagien. qui a été affecté, ont été considérés comme pouvant être liés à la thérapie

Discussion

Les résultats de cet essai prospectif randomisé en double aveugle suggèrent que le nitazoxanide peut être aussi efficace que la vancomycine dans le traitement de l’ICD. Quatre-vingt six pour cent des patients ont été hospitalisés au moment du début du traitement et ils présentaient de nombreuses comorbidités sous-jacentes. % répondaient aux critères pour une maladie sévère, bien que les patients présentant des conditions instables dans l’unité de soins intensifs aient été exclus, et la mortalité journalière globale était de seulement%. Le taux de résolution de diarrhée et autres symptômes de CDI était similaire chez les patients , tout comme le taux de succès global au jour et au lendemain du début du traitement. Les points forts de cette étude sont sa conception randomisée en double aveugle, l’étendue des comorbidités des patients, la sévérité de l’ICD des patients et la Ces patients sont similaires à ceux couramment rencontrés par les médecins généralistes. La principale limite de l’étude est sa petite taille. Les patients inscrits ont fourni seulement ~% de pouvoir pour démontrer la non infériorité avec l’utilisation de la marge prédéfinie de -% Bien que nous n’a pas testé la sensibilité aux antimicrobiens des isolats de C difficile dans cette étude, un rapport antérieur de l’hôpital qui a contribué le plus grand nombre r des patients de cette étude ont indiqué que tous les isolats de C difficile étaient sensibles à la vancomycine à & lt; μg / mL et au nitazoxanide à & lt; μg / mL ; Hecht et al ont récemment rapporté des résultats similaires en utilisant des souches provenant d’un grand nombre de sites aux Etats-Unis. Plusieurs médicaments alternatifs à la vancomycine, dont le nitazoxanide , la rifaximine et l’OPT-difimicine, sont étudiés pour le traitement des ICD [, ,] Nitazoxanide a été largement utilisé pour traiter les maladies parasitaires chez les petits enfants et pour traiter la cryptosporidiose chez les adultes Ce médicament est en grande partie non absorbé par le tractus gastro-intestinal Il agit en inhibant le métabolisme anaérobie des microorganismes Ailleurs, nous avons montré ce médicament non inférieur L’impact du nitazoxanide sur la flore microbienne du côlon et sa relation possible avec l’émergence de la résistance bactérienne sont inconnus. L’acquisition en gros le coût d’un cours d’une journée de nitazoxanide est de $, comparé à $ pour un cours d’une journée de vancomycine et $ pour un co Le coût de la vancomycine peut être considérablement réduit en administrant la préparation intraveineuse par voie orale dans du sirop aromatisé Pris ensemble, ces facteurs suggèrent que le nitazoxanide peut être envisagé pour le traitement de l’ICD en vue de réduire l’utilisation de la vancomycine en milieu hospitalier. d’économie, le nitazoxanide ne devrait pas être substitué au métronidazole pour le traitement des patients ambulatoires atteints de maladie de gravité légère à modérée Une étude beaucoup plus vaste est nécessaire avant que le nitazoxanide puisse remplacer systématiquement la vancomycine dans le traitement des patients atteints d’ICD grave.

Remerciements

Soutien financierDMM est soutenu par le ministère des Anciens Combattants grâce à l’examen du mérite Financement Conflits d’intérêts potentielsLes départements universitaires d’affiliation pour DMM, NL, AMB et DPJ ont reçu un financement de Romark Laboratories pour des études de nitazoxanide. La Section des maladies infectieuses du Baylor College of Medicine a reçu des fonds au nom de DMM de Salix pour des études sur la rifaximine; de Genzyme pour des études de tolevamer; et de Merck pour les études sur le vaccin antipneumococcique J-FR est un employé et un propriétaire de participations dans les laboratoires de Romark