L’étude multicentrique entérique mondiale des GEMS des maladies diarrhéiques chez les nourrissons et les jeunes enfants dans les pays en développement: méthodes épidémiologiques et cliniques de l’étude de cas / contrôle

Contexte La diarrhée est l’une des principales causes de maladie et de décès chez les enfants âgés de moins de 18 ans. années dans les pays en développement Cet article décrit les méthodes cliniques et épidémiologiques utilisées pour mener l’étude GEMS entéro-multicentrique globale, une étude cas-témoins prospective, stratifiée par âge, pour estimer la charge démographique, l’étiologie microbiologique et les conséquences d’une diarrhée aiguë modérée à sévère MSD parmi une population d’enfants âgés de 9 mois recom- mandée dans les centres de santé en Afrique subsaharienne et en Asie du Sud. Les méthodes GEMS ont été menées sur le terrain, chacune desservant une population démographi- La diarrhée infantile a été documentée Nous visions à inscrire les cas de TMS par année dans certains centres de santé desservant chaque site dans chacune des strates d’âge, mois et mois, ainsi que des contrôles communautaires appariés. Cas et contrôles ont fourni des données cliniques, épidémiologiques et anthropométriques. l’inscription et encore quelques jours plus tard, et fourni des spécimens de selles d’inscription pour l’identification Les stratégies analytiques calculeront la fraction de TMS attribuable à chaque agent pathogène et l’incidence, les coûts financiers, les conséquences nutritionnelles et la létalité globale et les conclusions sur les pathogènes Une fois rempli, le GEMS fournira des estimations. de l’incidence, de l’étiologie et des résultats des TMS chez les nourrissons et les jeunes enfants en Afrique subsaharienne et en Asie du Sud Cette information peut guider le développement et la mise en œuvre d’interventions de santé publique pour réduire la morbidité et la mortalité dues aux maladies diarrhéiques

Des progrès substantiels ont été accomplis dans la réalisation des objectifs du Millénaire pour la survie de l’enfant au cours des dernières décennies, de sorte que les taux de sous-mortalité ont diminué dans toutes les régions en développement. Néanmoins, les taux ont baissé plus fortement dans les zones plus riches. Une part importante et croissante des décès dans les régions en développement les plus pauvres Alors que de nouvelles baisses sont rendues possibles par l’élargissement des interventions ciblant les principales causes de décès et ciblant les enfants les plus vulnérables, la disponibilité d’évaluations exactes et à jour devient Cela est particulièrement vrai pour l’Afrique subsaharienne et l’Asie du Sud, où% et%, respectivement, des millions de morts subites estimés sont maintenant concentrés et où les informations actuelles et systématiquement collectées sur le le fardeau et les principales causes de décès d’enfants font défaut Les maladies diarrhéiques continuent d’être des causes majeures de childhoo Mortalité dans les pays en développement La proportion de décès attribués à la diarrhée chez les enfants – mois est estimée à% en Afrique et% en Asie du Sud Ces estimations ont été calculées en faisant abstraction des études publiées entre autopsies verbales et post mortem Des modèles statistiques ont été appliqués pour calculer les estimations de la mortalité spécifique à la diarrhée et extrapoler entre les pays et les régions. Les estimations modélisées du fardeau de la maladie constituent une mesure inestimable pour évaluer les progrès accomplis dans la réalisation des objectifs sanitaires et pour estimer l’impact des maladies. diverses interventions; cependant, cette approche est confrontée à des limites imposées par la qualité, la portée, l’âge et la cohérence des données sous-jacentes. Les analyses des causes de décès infantiles basées sur des autopsies verbales font l’objet d’erreurs de classification les résultats peuvent ne pas refléter la situation actuelle. Sans évaluations concomitantes de la morbidité, on ne peut déterminer dans quelle mesure les tendances séculaires de la mortalité spécifique par maladie diminuent l’incidence de la maladie ou la mortalité réduite qui peuvent avoir des déterminants différents et répondre à différentes interventions. Des études basées sur la population peuvent être utilisées pour renforcer les estimations de la charge de morbidité modélisée De plus, ces études sont essentielles pour fournir les informations détaillées nécessaires pour concevoir des interventions nouvelles et améliorées pour prévenir et traiter les épisodes les plus mortels et les plus invalidants. le cas de la diarrhée, comprendrait des connaissances sur l’étiologie , les facteurs de risque, les séquelles nutritionnelles et la mortalité létaleNous avons mené une étude GEMS entéro-multicentrique globale, une étude cas-témoins prospective, stratifiée selon l’âge et appariée de diarrhée modérée à sévère chez les enfants de moins de Un protocole de recherche commun avec des méthodes épidémiologiques et microbiologiques normalisées a été utilisé pour faciliter les comparaisons intersites et permettre des estimations agrégées de l’étiologie et de l’incidence. Cet article décrit l’étude conception, y compris la sélection du site, un système de surveillance pour caractériser la démographie et les pratiques d’utilisation des soins de santé de la population, les méthodes d’enrôlement, la collecte de données et le suivi des enfants témoins et témoins et les activités de contrôle de qualité. une grande étude impliquant des populations hétérogènes situées dans des ressources-caca r paramètres

Méthodes

Objectifs de l’étude

L’objectif principal de GEMS était de mesurer la charge démographique, l’étiologie microbiologique et les conséquences cliniques indésirables des TMS dans les pays en développement, en général et par âge, pathogène, site et syndrome clinique diarrhée non sanglante simple, dysenterie ou diarrhée aqueuse abondante. Les conséquences cliniques défavorables d’intérêt incluaient un retard de croissance selon les normes OMS de l’Organisation Mondiale de la Santé , une diarrhée persistante pendant ≥ jours, et la mort Les objectifs secondaires étaient de déterminer les caractéristiques antigéniques et génotypiques des principaux pathogènes pour guider le développement du vaccin; pour élucider les facteurs de risque attribuables à l’hôte, au micro-organisme et à l’environnement qui sont associés à l’occurrence et aux résultats cliniques défavorables de la TMS; estimer les coûts financiers publics et privés, directs et indirects, encourus lors d’un épisode de TMS; et créer un référentiel central de spécimens cliniques bien caractérisés et d’agents étiologiques isolés pouvant être partagés avec d’autres chercheurs pour des recherches futures.

Critères de sélection du site

Sept sites de terrain ont été sélectionnés parmi les pays d’Afrique subsaharienne: Kenya, Mali, Mozambique et Gambie, et Asie du Sud Bangladesh, Inde et Pakistan avec une mortalité infantile modérée à élevée chez les enfants de moins de 5 ans Tableau Pour une vue d’ensemble de l’épidémiologie entérique , nous avons choisi des sites qui illustrent ensemble un éventail d’indicateurs de santé infantile, avec des variations dans la prévalence du paludisme et du virus de l’immunodéficience humaine, et un mélange de milieux urbains, ruraux et périurbains. Les sites doivent avoir accès à une population a été ou pourrait subir un recensement accompagné d’un système d’adresses pour permettre aux ménages d’être revisités à l’avenir, et à plus d’établissements de soins prodiguant des soins aux enfants de cette population souffrant de diarrhée. Infrastructure avec possibilité de gestion informatisée des données, stockage sécurisé , la transmission Internet au moins intermittente, et la capacité d’expédier des spécimens et des souches à l’étranger devaient être disponibles, des capacités pour effectuer des coprocultures, des tests de détection d’antigènes et des tests basés sur des acides nucléiques

Tableau Indicateurs de santé de l’enfant sélectionnés disponibles et utilisés pour guider la sélection du site a Paramètre du pays partenaire de la ville Aucun CSS dans la population de la SCC Personne & lt; y c RNB par habitant US $ Statistiques nationales UMRb Rang du pays% VIH – paludisme Taux% & lt; y Wastedf% & lt; y Stuntedf% Utilisation améliorée ou Adequateg% & lt; CVM-Mali Urban Centre de Recherche Médicale de Basse-Guinée MRC Rural ND Mozambique Manhiça Centro de Investigação de Saúde de Manhiça CISM Rural Kenya Province de Nyanza CDC / Kenya Recherche Médicale Institut KEMRI Station de recherche / CDC Inde rurale Kolkata, W Bengal Institut national du choléra et des maladies entériques NICED Urban ND Bangladesh Mirzapur Centre international de recherche sur les maladies diarrhéiques, Bangladesh ICDDR, B Rural ND Pakistan Karachi Bin Qasim Ville Aga Khan Université Peri urbain Pays Ville Partenaire Ne pas définir de SHC dans la population CCS & lt; y c RNB par habitant US $ Statistiques nationales UMRb Rang du pays% VIH – paludisme Taux% & lt; y Wastedf% & lt; y Stuntedf% Utilisation améliorée ou Adequateg% & lt; CVM-Mali Urban Centre de Recherche Médicale de Basse-Guinée MRC Rural ND Mozambique Manhiça Centro de Investigação de Saúde de Manhiça CISM Rural Kenya Province de Nyanza CDC / Kenya Recherche Médicale Institut KEMRI Station de recherche / CDC Inde rurale Kolkata, W Bengal Institut national du choléra et des maladies entériques NICED Urban ND Bangladesh Mirzapur Centre international de recherche sur les maladies diarrhéiques, Bangladesh ICDDR, B Rural ND Pakistan Karachi Bin Qasim Ville Université Aga Khan Périphérique urbain Abréviations: CCS , étude de cas-contrôle; CDC, Centres de contrôle et de prévention des maladies; DPT, couverture complète du vaccin antidiphtérique-anticoquelucheux-antitétanique; RNB, revenu national brut; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; ND, pas de données; SRO, solution de réhydratation orale; SHC, centres de santé sentinelles où les enfants atteints de diarrhée modérée à sévère étaient inscrits dans la SCC; UMR, taux de mortalité insuffisante Toutes les données se rapportent à, à l’exception de l’accès à une eau améliorée et à un assainissement adéquat, qui se rapportent à , et à la population. ans, comme décrit ci-dessousb La valeur est calculée par naissance vivante et classée parmi les pays pour c La population & lt; La prévalence du pourcentage de VIH chez les personnes âgées de plus de 10 ans représente la valeur médiane des séries de surveillance démographique séquentielle. Kenya f Pourcentage d’enfants & lt; • Les données ont trait aux zones urbaines lorsque le site d’étude est des sites urbains et des zones rurales lorsque le site est rural. Les données sur les zones rurales ont été jugées les plus appropriées pour représenter le site d’étude dans les zones urbaines. Pakistan h Pourcentage d’enfants & lt; ans avec diarrhée recevant une réhydratation orale et alimentation continue – i Pourcentage d’enfants ayant reçu un DTC par année d’âge View Large

Établir une base de sondage pour l’étude de cas / contrôle et sélectionner les centres de santé pour le recrutement des cas

Le recensement de chaque site permettra des estimations des résultats d’intérêt selon la population. Chaque recensement a été continuellement mis à jour en utilisant un système de surveillance démographique DSS dans lequel les ménages étaient visités tous les mois pour enregistrer les grossesses, les naissances, les décès et les migrations. Entre les visites DSS, nous avons recruté un journaliste communautaire de chaque quartier pour rencontrer chaque semaine les responsables religieux, les représentants politiques, les sages-femmes et les sages-femmes locales afin de détecter les naissances et les décès chez les enfants de plusieurs mois. Un moyen supplémentaire de capturer les naissances Garder le DSS actuel était nécessaire pour maintenir une base de sondage précise à partir de laquelle sélectionner les contrôles communautaires appariés pour l’étude de cas / contrôle, et pour l’exécution opportune des autopsies verbales, comme décrit ci-dessousPréparation du cas / contrôle étude, nous avons effectué une enquête sur l’utilisation et les attitudes des soins de santé HUAS Un échantillon stratifié On a demandé à des parents ou à des tuteurs primaires si leur enfant avait souffert de diarrhée au cours des jours précédents. Si oui, la présence de signes évocateurs de TMS a été sollicitée. Les données ont été utilisées pour ajuster la taille de la population de DSS à chaque site comme nécessaire pour apporter le nombre requis de cas de TMS à chaque strate d’âge. Table et lieux de l’étude de cas / contrôle en fonction de leur potentiel de capture des cas de TMS dans la DSSDurant les deuxième et troisième années de l’étude de cas / contrôle , un questionnaire HUAS abrégé désigné «HUAS-lite» a été administré à des gardiens d’enfants choisis au hasard âgés de Les données HUAS-lite ont été utilisées pour affiner la sélection des SHC, pour estimer la mesure dans laquelle les enfants atteints de TMS qui recherchent des soins à SHC sont représentatifs des enfants atteints de TMS dans la population du DSS en comparant les caractéristiques de ceux qui font et ne cherchent pas de soins, et de calculer la proportion d’enfants atteints de TMS qui ont cherché des soins aux CSS à chaque site r valeur comme un moyen d’extrapoler les épisodes MSD globaux et pathogènes spécifiques énumérés dans les CSS pour dériver les estimations d’incidence pour l’ensemble de la population DSS voient Blackwelder, et al, ce supplément

Développement de processus et formation

Les formulaires CRF ont été créés et traduits dans les langues parlées par les interviewers anglais, français, portugais et dual Dholuo et anglais selon la préférence des équipes d’étude locales. Les interviews ont toujours été menées dans la langue maternelle du répondant. Les ERC ont été testés sur le terrain, puis modifiés au besoin lors d’une réunion de développement d’étude assistée par les investigateurs cliniques principaux et les coordonnateurs d’étude de chaque site. Une étude cas / témoin pilote a été menée pendant environ mois suivi de l’étude complète. Nous avons mené un programme de formation d’une journée sur chaque site, en utilisant des techniques interactives d’apprentissage des adultes avec participation de groupe, jeux de rôle, séances de pratique en petits groupes et évaluations des compétences. Nous avons rédigé un manuel de procédures. qui a servi de base pour les sessions de formation Le curriculum a couvert les principes de res recherche et éléments de bonnes pratiques cliniques , comment mener une entrevue, p. ex. questions de confidentialité, établir un rapport avec le répondant et poser des questions sans porter de jugement, effectuer un examen physique ciblé, recueillir, traiter et transporter des échantillons de selles, Les termes ont été définis, en utilisant des images et des graphiques chaque fois que possible. Les participants ont pratiqué un format normalisé pour l’écriture des lettres et des chiffres en anglais pour réduire la fréquence des erreurs dans l’enregistrement et la saisie des données. manuel de supervision et formation axée sur les techniques de supervision, la formation, la gestion du personnel, la gestion de la qualité, le suivi des activités d’étude, la surveillance, les vérifications ponctuelles et les réinterviews pour assurer la validité et la fiabilité des données. former le personnel clinique et de terrain sur le site Mesures du MUAC Ces séances de formation ont également servi à former l’équipe d’épidémiologie à partir du site principal du Centre for Vaccine Development CVD, Université du Maryland. , Baltimore KLK, DN et THF, qui ont ensuite organisé une formation similaire sur les sites restants. Au troisième jour de formation, les enfants âgés de mois et de mois ont participé à une séance de normalisation dans laquelle chaque stagiaire a effectué des mesures indépendantes de longueur / taille. et MUAC de chaque enfant La fiabilité et la validité d’Intrarater ont été calculées en utilisant l’anthropométriste et plus tard l’épidémiologiste CVD comme «étalon-or» Une différence de & gt; cm a été jugé inacceptable en comparant les mensurations d’un même enfant ou en comparant les mesures du stagiaire et de l’étalon-or du même enfant. Les stagiaires ayant des performances inacceptables ont été recyclés jusqu’à l’obtention des compétences. Un mesureur d’or a été identifié sur chaque site pour superviser mesures sur le terrain et formation de tous les membres du personnel, y compris le personnel nouvellement recruté, tous les mois. Une erreur technique de mesure et un biais moyen seront calculés pour évaluer la reproductibilité inter et intraobservateur ainsi que la validité des mesures.

Supervision scientifique

Nous avons reconnu que les controverses persistent quant aux définitions de cas et aux méthodes de détection les plus appropriées pour l’étude de la diarrhée et que l’approche choisie aurait un impact sur les estimations de la charge de morbidité. sur les questions épidémiologiques et cliniques comprenant les chercheurs principaux de chaque site et un groupe multinational d’experts en maladies diarrhéiques. Le comité a examiné le protocole clinique lors de la première réunion. Par la suite, le comité a été convoqué chaque année et sur une base ponctuelle. Une étude a été lancée, des experts externes ont été réunis pour former un comité directeur sur les questions nutritionnelles et un comité directeur sur les questions biostatistiques pour examiner le plan d’analyse et fournir des conseils au fur et à mesure des problèmes. examiner de manière critique la méthodologie et les résultats et conseiller le agence de financement sur l’importance des résultats pour informer sa planification stratégique pour le futur Farag et al, ce supplément

Définition de cas de TMS et autres résultats d’étude

La première étape du dépistage de l’éligibilité était la sélection d’enfants répondant à la définition OMS de diarrhée ≥ selles anormalement lâches en heures Dans les étapes ultérieures, nous avons identifié des cas de TMS, le principal critère d’intérêt, visant à détecter les maladies diarrhéiques. devrait se résorber spontanément sans intervention médicale ou sans séquelles, car ces maladies constituent des priorités pour le développement de vaccins et d’autres stratégies préventives et thérapeutiques nouvelles ou améliorées Nous avons pensé que les épisodes qui pourraient être considérés comme des TMS tombaient dans des catégories générales: ceux accompagnés de déshydratation que la survie de l’enfant dépendrait vraisemblablement de l’accès à des liquides de réhydratation vitaux et à des signes de destruction inflammatoire de la muqueuse intestinale, augmentant ainsi le risque de séquelles invalidantes telles que diarrhée persistante et retard de croissance ou mort Pour capturer les enfants qui avaient une diarrhée potentiellement mortelle Nous avons adapté la définition de l’OMS de la déshydratation à notre définition de cas de TMS , en choisissant les signes les plus objectifs yeux creux plus que d’habitude et lent ou très lent recul après une paroi abdominale « pincée de peau » En outre, nous avons inclus Bien que cela ne fasse pas partie de notre définition de cas, d’autres signes de déshydratation proposés par l’OMS ont été documentés, y compris l’agitation ou l’irritabilité et la consommation avide ou assoiffée considérée comme des signes de «certains» La déshydratation et la léthargie, la perte de conscience, l’incapacité à boire ou à boire sont des signes de déshydratation «sévère». Pendant l’analyse, nous étudierons l’impact sur les résultats de l’étude de l’inclusion de ces autres signes de déshydratation. critères d’inclusion des systèmes utilisés largement pour définir les maladies graves dans les essais de vaccins contre le rotavirus Cependant, de nombreux des composants, tels que la durée totale et la sévérité maximale de la diarrhée, des vomissements et de la fièvre, ne peuvent être déterminés rétrospectivement que lorsque l’épisode est résolu ou résolu, auquel cas la décision d’inclure un enfant dans GEMS aurait déjà été prise Pour capturer les enfants présentant des signes de maladies diarrhéiques causées par une inflammation et une lésion de la muqueuse dans la définition du cas, nous avons recruté des enfants souffrant de dysenterie car il n’y a pas de marqueur pour prédire quels cas de dysenterie sont susceptibles de Nous avons inclus tous les enfants atteints de diarrhée qui ont passé au moins des selles contenant du sang visible selon le soignant ou le clinicien. Enfin, nous avons inclus les enfants souffrant de diarrhée qui semblaient suffisamment malades pour inciter le prestataire de soins à recommander une hospitalisation nocturne. hospitalNous avons limité l’inscription aux enfants atteints de TMS aiguë ≤ jours durée pour maximiser l’opportunité d’identifier le pathogène incitant et de collecter de nouveaux épisodes pouvant être utilisés avec les données DSS et HUAS pour estimer les taux d’incidence annuels. Nous avons défini un épisode de diarrhée comme des jours de diarrhée débutant au moins sans diarrhée. Lorsque la définition de l’OMS d’un nouvel épisode de diarrhée n’exige que des jours sans diarrhée , nous avons choisi un intervalle plus long comme d’autres investigateurs pour augmenter notre marge de certitude que l’épisode était nouveau, reconnaissant que cette approche pourrait sous-estimer l’incidence des TMS

Affirmation de cas

Des cas de TMS ont été identifiés dans les centres hospitaliers, les centres de soins d’urgence et les cliniques communautaires pour capturer les maladies les plus graves et qui représentent un coût important dans les services de santé, et qui seraient ciblées pour la prévention par des vaccins et d’autres interventions. ont été placés dans la zone d’admission de chaque CSS pour remplir un registre d’enregistrement de chaque visite effectuée par un enfant – mois appartenant au DSS génital. Le registraire GEMS a eu accès à la base de données DSS pour vérifier qu’un enfant appartenait au DSS et enregistrer le numéro DSS unique de chaque enfant enrôlé comme moyen de déterminer, à une date ultérieure, qui était inscrit au GEMS plus d’une fois Chaque visite a reçu un numéro d’identification de dépistage unique et le registraire a enregistré la date et l’heure de son entrée dans le SHC; l’âge, le sexe et le village / voisinage de l’enfant; si l’enfant a eu la diarrhée; Le clinicien a informé le parent / tuteur principal de l’étude, a déterminé le tableau d’admissibilité de l’enfant et a obtenu le consentement éclairé. un enfant admissible n’a pas été inscrit, les raisons de la non-inscription ont été documentées, p. ex. refus, occasion manquée, échantillon de selles inadéquat ou non obtenu, quota de jour rempli ou enfant décédé avant l’inscription

Tableau Critères d’inclusion pour les cas L’enfant appartient à la population du système de surveillance démographique sur le site. L’enfant n’est actuellement pas inscrit comme un cas signifiant que les enfants sont déjà enrôlés et en attente. previous h L’épisode de diarrhée est: • Apparition aiguë dès l’inscription et • Représente un nouvel épisode après ≥ jours sans diarrhée La diarrhée est modérée à sévère, ce qui signifie que l’enfant répondait au moins aux critères suivants: • Yeux enfoncés, confirmés par le parent / gardien principal comme plus que la normale • Perte de turgescence de la peau déterminée par le pincement de la peau abdominale retour lent [≤ s] ou retour très lent [& gt; s] • Réhydratation intraveineuse administrée ou prescrite • Dysenterie sang visible dans un selle mou • Hospitalisée avec diarrhée ou dysenterie Enfant âgé de – 3 ans Enfant appartenant au système de surveillance démographique Population sur le site L’enfant n’est actuellement pas inscrit comme cas signifiant précédemment enrôlé L’épisode de diarrhée est: • Apparition aiguë au cours de la période d’inscription à l’étude et • Représente un nouvel épisode survenant après ≥ jours sans diarrhée Diarrhée est modérée -to-severe, signifiant que l’enfant répondait au moins aux critères suivants: • Yeux enfoncés, confirmés par le parent / gardien principal comme étant plus que normal • Perte de turgescence de la peau déterminée par pincement cutané abdominal retour lent [≤ s] ou très lent retour [& gt; s] • Réhydratation intraveineuse administrée ou prescrite • Dysenterie sang visible dans une selle mou • Hospitalisé avec diarrhée ou dysenterie a Un enfant était éligible pour être inscrit comme un cas indépendamment du fait qu’il ou elle avait été inclus comme un cas ou comme un contrôle précédemment ; considérant que les cas ne pouvaient être réinscrits qu’après la fin de la visite de suivi d’une journée, les contrôles pouvaient être enregistrés en tant que cas à chaque fois qu’ils répondaient aux critères.

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Diagramme illustrant les principales activités d’étude Abréviations: DSS, système de surveillance démographique; SHC, centre de santé sentinelle; HUAS, Enquête sur l’utilisation et les attitudes en matière de soins de santéFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme illustrant les principales activités d’étude Abréviations: DSS, système de surveillance démographique; SHC, centre de santé sentinelle; HUAS, Enquête sur l’utilisation et les attitudes en matière de soins de santé Chaque site visait à inscrire environ chaque année des patients atteints de TMS dans chaque tranche d’âge: – mois, – mois et mois, totalisant les cas sur plusieurs années. Cette stratégie a permis d’éviter le remplissage prématuré des strates pendant les saisons à fort volume et de respecter les limites de capacité du personnel clinique et de microbiologie, mais comme tous les enfants souffrant de TMS ont été enregistrés, des augmentations temporelles ont été observées. la charge de cas de TMS et de pathogènes diarrhéiques spécifiques pourrait être mesurée. Les analyses des événements qui pourraient avoir une variation saisonnière prendront en compte la fraction d’échantillonnage des TMS pour chaque période

Contrôle de sélection

Figure 2: les enfants atteints de TMS inclus dans l’étude ont été inclus – contrôle des enfants sans diarrhée de la communauté DSS Figure dans les jours suivant la présentation du cas index Les sites ont suivi leur capacité à remplir chaque strate d’âge tous les quinze jours et ont suivi un algorithme pour déterminer nombre de contrôles à inscrire:: cas: contrôle correspondant à si – cas ont été inscrits; Au moins les enfants répondant aux critères correspondants ont été sélectionnés au hasard dans la base de données du SSD comme témoins potentiels. Un agent de terrain a visité la maison des enfants sélectionnés de manière séquentielle et a expliqué tous les aspects de la situation. l’étude Si le parent / gardien principal a manifesté de l’intérêt et que l’enfant répond aux critères d’admissibilité, un consentement éclairé et écrit a été obtenu et des dispositions ont été prises pour recueillir un échantillon de selles, comme décrit ci-dessous. pas trouvé à la maison après des tentatives de contact, ou n’a pas réussi à produire un échantillon de selles adéquat

Tableau Critères d’inclusion pour les contrôles Réside dans le domaine du système de surveillance démographique Correspond au cas-index comme suit: • Âge: ○ ± mo pour les cas – mo ○ ± mo pour les cas – mo ○ Ne peut pas dépasser les limites de la strate, p. Le contrôle pour un cas de -mo-old doit être entre les âges de et mo et un contrôle pour un -mo-vieux doit être entre les âges de et mo • Le même sexe • Résidence: vit dans le même village ou voisinage casea • Temps: inscrit dans d de présentation du cas Pas de diarrhée dans le db précédent Réside dans le domaine du système de surveillance démographique Correspondu au cas index comme suit: • Age: ○ ± mo pour les cas – mo ○ ± mo pour les cas – mo ○ Ne peut pas dépasser les limites de la strate du cas, par exemple, un contrôle pour un cas -mo-old doit être entre les âges de et mo et un contrôle pour un -mo-vieux doit être entre les âges de et mo • Le même sexe Résider nce: vit dans le même village ou le même quartier que la casea • Heure: inscrite dans le d de la présentation du cas Aucune diarrhée dans le précédent site db aEach a suivi un algorithme commençant par le village / voisinage du cas, puis se dirigeant vers les villages / les quartiers situés à une distance croissante du village / quartier du cas jusqu’à ce qu’un contrôle puisse être identifié. bLes enfants témoins seront inclus dans l’analyse, qu’ils aient ou non développé une diarrhée après l’inscription.

Collecte de données à l’inscription des cas et des contrôles

Pour faciliter le couplage de nos résultats avec les bases de données existantes, nous avons conçu nos entrevues avec des questions trouvées dans les sources primaires de données démographiques utilisées pour estimer la mortalité infantile dans les pays en développement. pays, tels que les Enquêtes en grappes à indicateurs multiples soutenues par l’UNICEF et les enquêtes démographiques et sanitaires financées par l’Agence américaine pour le développement international Données démographiques collectées sur le cas ou le contrôle et son ménage défini comme un groupe de personnes partageant une cuisine. le feu incluait l’éducation maternelle et la taille du ménage, y compris le nombre d’enfants; Les questions relatives aux pratiques de lavage des mains et à l’accès et à la disponibilité d’installations d’eau et d’assainissement améliorées , les animaux sur les lieux ont été documentés pour évaluer les facteurs de risque potentiels de maladie. , le traitement de l’eau, le partage des installations d’assainissement et l’élimination des excréments de l’enfant Les gardiens ont été interrogés sur les signes cliniques et les symptômes de l’enfant; comment la maladie était gérée avant la visite du CSS était la maladie actuelle pour les cas et la maladie diarrhéique la plus récente pour les contrôles, par exemple, l’utilisation de solutions de réhydratation orale, zinc, antibiotiques, médicaments traditionnels, alimentation continue et administration de liquide; comportement de recherche de soins de santé; Le personnel du GEMS a mesuré la température numérique axillaire de l’enfant, la fréquence respiratoire, la moyenne des mesures obtenues à l’aide de un compteur de taux, les dimensions anthropométriques décrites ci-dessous, et les signes cliniques de malnutrition œdème bipède, gaspillage, peau squameuse et cheveux clairsemés ou desserrésUn clinicien a examiné tous les cas pour documenter les signes de déshydratation, y compris le retour de pincement de peau gradué ≤ secondes ou très lent & gt ; secondes, yeux enfoncés plus que d’habitude confirmés par le parent / gardien principal, bouche sèche classée légèrement ou très sèche, état mental altéré et examen du rectum de l’enfant pour des signes de prolapsus Un membre de l’équipe clinique a examiné les selles si possible pour le sang visible et enregistré les liquides de réhydratation, le zinc et les antibiotiques prescrits ou administrés à la SHC Les cas qui sont restés dans le SHC tout en recevant des fluides de réhydratation ont été pesés à nouveau et à la sortie du CSS, le cas échéant, à quel point le clinicien a réévalué l’enfant pour des signes de déshydratation et déterminé son état vital et son poids

Collecte et traitement des échantillons de selles

Dans un site de Kolkata, des selles sont régulièrement prélevées sur des enfants hospitalisés en passant un petit cathéter dans le rectum de l’enfant et en aspirant des selles molles à l’aide d’une seringue attachée. à l’autre bout ; Dans tous les autres sites, des selles entières ont été prélevées naturellement par rectum. Les sujets devaient fournir un échantillon de selles entières dans les heures suivant leur enregistrement au centre Pour ramasser les selles chez les enfants témoins, le personnel de l’étude a fourni au préposé un contenant en mousse de polystyrène Le travailleur de terrain est retourné à la maison le lendemain matin ou plus tôt si le parent l’a appelé pour récupérer l’échantillon de selles et effectuer des prélèvements sanguins. l’interview de l’étude Parce que les enfants défèquent habituellement le matin et que les familles utilisaient fréquemment des téléphones cellulaires pour alerter l’équipe de terrain du GEMS que l’enfant avait produit un tabouret, nous avons pu répondre aux besoins de l’étude. contrôles dans les heures suivant l’évacuation Le traitement consiste à insérer des écouvillons à coton dans l’échantillon si la dysenterie était présente, une zone de du sang ou du mucus a été tamponné; un tampon a été placé dans un milieu de transport modifié de Cary-Blair et l’autre dans du sérum physiologique tamponné au glycerol Des selles entières restantes ont été conservées dans un flacon vide L’échantillon traité a été placé immédiatement dans un réfrigérateur ou dans un contenant de mousse de polystyrène Emballage à froid frais, à livrer au laboratoire et étalé en quelques heures Des échantillons de bactéries pathogènes ont été analysés dans les selles, par exemple Salmonella, Shigella, Campylobacter, Aeromonas et Vibrio, et des pathotypes diarrhéiques d’Escherichia coli, des protozoaires Entamoeba histolytica, Giardia lamblia et Espèces de Crytosporidium, et virus rotavirus, adénovirus, norovirus, sapovirus et astrovirus en utilisant des méthodes microbiologiques décrites ailleurs dans ce supplément. Voir Panchalingam et al., Ce supplémentSi des antibiotiques devaient être administrés à des cas avant la collecte des échantillons de selles entières, des écouvillons rectaux ont également été obtenus. L’embout de coton a été humidifié avec un milieu de transport, doucement inséré dans le ch Immédiatement inséré dans les milieux de transport, comme décrit ci-dessus pour les échantillons de selles entières. Seuls les écouvillons colorés ou recouverts de matières fécales ont été acceptés par le laboratoire. Cette stratégie a permis de recueillir un échantillon adéquat pour la bactériologie. l’administration ainsi qu’un tabouret entier pour l’identification des agents pathogènes qui sont mieux détectés dans les selles entières, mais qui ne devraient pas être affectés par l’administration d’antibiotiques. Voir Panchalingam et al, ce supplément.

Mémoire d’aide pour enregistrer les épisodes diarrhéiques dans les cas et les contrôles pendant les jours après l’inscription

Les données seront utilisées pour détecter la présence de diarrhée persistante dans les cas et pour explorer si l’inclusion d’enfants témoins qui ont développé la diarrhée dans les jours suivant l’inscription a eu un impact sur l’association entre les pathogènes spécifiques. MSD L’outil a été développé en collaboration avec un représentant du Bureau malien de l’alphabétisation et modifié en réponse aux groupes de discussion et aux tests sur le terrain. Après chaque formation, les parents / gardiens primaires ont marqué chaque jour les jours suivants. si l’enfant avait des selles normales seulement, ou de la diarrhée au passage des selles anormalement lâches dans les heures précédentes. L’aide a été examinée avec le concierge lors de la visite de suivi pour résoudre les marquages ​​manquants ou flous et ensuite recueilli Diarrhée qui s’est poursuivie sans interruption sera appelé « diarrhée persistante »; épisodes diarrhéiques qui ont continué au-delà du jour le dernier jour de l’outil de mémoire recueillies des données ne sont pas systématiquement suivis

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Aide-mémoire complétée par le concierge pour documenter l’apparition de la diarrhée pendant plusieurs jours après l’enrôlement des cas et des contrôlesFigure View largeTélécharger la diapositiveAide médicale remplie par le concierge pour documenter l’apparition de la diarrhée pendant plusieurs jours après l’inscription des cas et des témoins

Données cliniques et épidémiologiques recueillies lors de la visite de suivi auprès des ménages uniques

Les enquêteurs du GEMS ont visité le domicile de chaque cas et ont contrôlé l’enfant environ jours après l’inscription plage acceptable, – jours Ils ont évalué le statut vital, enregistré des événements médicaux intérimaires, pris la température axillaire de l’enfant et effectué des mesures anthropométriques Ils ont examiné les installations d’assainissement et noté la présence de contamination fécale, et ont observé des indicateurs d’hygiène, comme la proximité du savon à la station de lavage des mains.

Mesures anthropométriques

Le poids, la longueur / taille et le périmètre brachial ont été mesurés pour chaque cas et contrôle à l’inscription et à la visite de suivi comme décrit précédemment Le poids au kilogramme le plus proche a été enregistré avant l’administration de fluides de réhydratation avec l’enfant nu ou vêtements légers à l’aide d’une balance numérique étalonnée au moins chaque semaine, Tanita Corp of America, Arlington Heights, Illinois; pour les enfants – mois, le poids de la mère seule et avec l’enfant a été enregistré, et le poids de l’enfant a été calculé pendant l’analyse. La taille des enfants – mois ou plus âgés mais incapables de rester sans aide a été mesurée au le plus proche cm dans la position couchée en utilisant une planche avec une tête fixe et pied coulissant Shorr Productions, Olney Maryland Le même appareil a été utilisé pour mesurer la hauteur debout chez les enfants d’ans et plus mesurer le MUAC au centimètre près Productions Shorr Longueur / hauteur et MUAC ont été mesurés trois fois; la moyenne sera calculée lors de l’analyse

Substudy VIH

En reconnaissance de l’importance de l’infection par le VIH sur l’incidence et les conséquences des maladies diarrhéiques, y compris une probabilité accrue de mourir d’un épisode diarrhéique par rapport aux enfants infectés par le VIH , nous avons envisagé d’inclure le dépistage systématique du VIH. Au fur et à mesure que l’étude progressait, des lignes directrices nationales pour le conseil et le dépistage initiés par les prestataires ont été adoptées sur les sites d’étude du Kenya et du Mozambique, seuls sites d’étude du GEMS présentant une séroprévalence élevée chez les adultes. En conséquence, au cours des dernières années de GEMS, nous avons incorporé le test volontaire du VIH ou la possibilité d’établir un lien avec les résultats des tests VIH existants des mères et des enfants dans le protocole d’étude sur ces sites. a été obtenue pour lier les résultats du test VIH pour l’enfant participant et sa mère aux données GEMS Nous allons comparer la fréquence, les résultats, un étiologies des épisodes de maladies diarrhéiques chez les enfants infectés et non infectés nés de mères infectées et chez les enfants non infectés nés de mères non infectées

Détection des décès et performance de l’autopsie verbale

Deux systèmes parallèles ont été mis en place sur tous les sites pour détecter les décès. L’équipe GEMS a identifié les décès chez les enfants inclus dans l’étude de cas / contrôle lors de la visite d’enrôlement et lors de la visite de suivi. Dans les deux cas, l’équipe DSS a obtenu une autopsie verbale en utilisant des questionnaires standardisés de l’OMS avec des modifications mineures Les coutumes locales ont été suivies pour respecter la période de deuil après laquelle une famille pouvait être contactée. à partir du dossier médical, du prestataire de soins et du certificat de décès pour valider les résultats de l’autopsie verbale Un algorithme uniforme sera utilisé sur l’ensemble des sites pour déterminer la cause du décès. La mortalité associée à la diarrhée et à la dysenterie parmi les enfants inscrits et non inscrits sera calculé

Considérations sur la taille de l’échantillon

Une taille d’échantillon sur chaque site de cas approximativement analysables et – des témoins appariés par strate a été choisie pour fournir un% de puissance α = pour la comparaison spécifique au strate de la proportion de cas et de témoins chez lesquels un entéropathogène spécifique est identifié, si un pathogène est identifié dans au moins% des cas et% de contrôles Dans le cas où la proportion de cas avec un agent pathogène spécifique dépasse%, la différence absolue entre les cas et les contrôles nécessaires pour atteindre la signification statistique augmente. pouvoir de trouver une différence significative si la proportion est de% dans les cas vs% ou moins dans les contrôles Pour compenser le décrochage, la migration et autres pertes de suivi allant jusqu’à%, nous avons prévu d’inscrire un total de cas par strate par site pour atteindre le nombre de boîtiers et de commandes analysables

Considérations éthiques et surveillance

GEMS a été conçu comme une étude d’observation qui confère un risque minimal et devrait générer des informations pouvant être utilisées par les communautés scientifiques, de santé publique, de politiques et de prestataires de soins pour améliorer la prévention et le traitement des maladies diarrhéiques à l’avenir. au niveau du site et globalement Chaque site devait suivre les directives de l’OMS pour le diagnostic clinique et la prise en charge des maladies diarrhéiques, ce qui représente une norme de soins universelle Nous avons fourni des fonds supplémentaires pour l’achat de fournitures médicales. Nous n’avons pas tenté d’introduire systématiquement de nouveaux aspects de la prise en charge de la diarrhée, tels que la solution de réhydratation orale à faible osmolalité et le zinc, dans les sites dépourvus de politiques nationales pour guider les patients atteints de diarrhée. l’utilisation et les fournisseurs de soins de santé qualifiés pour administrer ces produits Au moment de l’initiation de l’étude, Par conséquent, les sites devaient assurer la fourniture en temps opportun des résultats du GEMS aux cliniciens pour utilisation dans la prise en charge des cas. Nous avons partagé des résultats intermédiaires, par exemple, distribution des agents pathogènes, gestion de la diarrhée et séquelles avec les chercheurs et la communauté internationale chaque année lors des réunions des chercheurs et des conférences scientifiques, et chaque site recevait chaque année un ensemble de données nettoyées qui pourrait être utilisé pour une exploration plus détaillée. Les CRF et d’autres documents ont été approuvés avant le début de l’étude par les comités d’éthique et les comités d’examen scientifique de l’École de médecine de l’Université du Maryland et les comités responsables de chaque site et leurs partenaires d’autres institutions. examen du comité d’éthique C les formulaires de consentement ont été traduits dans les langues locales et modifiés selon les normes de chaque site; L’approbation complète du comité d’éthique de l’Université du Maryland exigeait une rétro-traduction en anglais et la certification par un conférencier bilingue indépendant que les versions étaient identiques. Le consentement éclairé individuel était obtenu du parent / gardien principal de chaque participant avant les activités d’étude. le consentement était analphabète, un tiers impartial a été témoin du processus de consentement et a signé le document de consentement. Certains sites ont également obtenu le «consentement de la communauté» des dirigeants locaux qui ont été convoqués dans un forum public pour discuter des objectifs, des procédures, des risques potentiels et des avantages.

Flux de données, gestion et analyse

En bref, les sites ont transmis des pages CRF complétées au DCC en utilisant une variété de formats électroniques, mais principalement par le protocole de transfert de fichiers sécurisé SFTP Bien que les CRF La structure des champs a été maintenue pour permettre la génération d’une base de données unique contenant des données provenant de tous les sites. Le logiciel DataFax Systems, Clinical DataFax Systems, Hamilton, Ontario, Canada a été utilisé pour construire et gérer la base de données principale et aider à le processus de validation électronique basé sur le logiciel de reconnaissance de caractères Les délais de transmission des données, requêtes et résolution des requêtes ont été établis. Un système de mesures de sécurité et de sauvegarde a préservé l’intégrité des données et assuré des capacités de restaurationLe plan d’analyse GEMS voir Blackwelder et al. compléter les principaux objectifs visés: pour déterminer le pathogène majeur est responsable des TMS, en tenant compte de la prévalence de chaque agent pathogène, de la fréquence de l’infection asymptomatique chez les témoins et de la présence de multiples agents pathogènes; déterminer la fraction attribuable aux agents pathogènes des TMS par âge à l’intérieur de chaque site et étendre ces estimations à la population du SAD; et d’identifier les facteurs de risque indépendants, y compris les facteurs démographiques, environnementaux et socio-économiques ainsi que les pathogènes, pour les TMS et d’autres résultats d’intérêt, en particulier la mort et la croissance des enfants en utilisant des modèles multivariés

Gestion de la qualité

Les activités visant à assurer une collecte de données de haute qualité comprenaient une formation approfondie suivie d’une évaluation des compétences à l’aide de diverses techniques, telles que des tests écrits et des observations avec feedback pendant les sessions de formation. La signature du superviseur indiquant que toutes les divergences ont été résolues était requise pour la soumission au contrôle de qualité DCC au DCC afin de détecter les données manquantes, les formulaires manquants, les valeurs hors limites et les incohérences de données. Les superviseurs ont utilisé des diagrammes de croissance et des critères prédéfinis pour identifier en temps réel des mesures aberrantes qui devraient être répétées, des valeurs qui étaient plus faibles en jours par rapport à l’inscription. Clinique et sur le terrain les superviseurs ont effectué des réinterviews aléatoires pour assurer le validi L’équipe d’épidémiologie des maladies cardiovasculaires a visité chaque site au moins deux fois par an pour observer les activités d’étude, examiner les dossiers réglementaires, inspecter au hasard les formulaires de consentement et les CRF et les recycler au besoin. Ils ont maintenu un contact hebdomadaire au moins avec les équipes grâce à l’utilisation du courrier électronique, des appels Internet et des téléconférences. Un spécialiste des affaires réglementaires de la CVD a supervisé la qualité, la rapidité et l’exhaustivité des soumissions à chaque comité d’examen institutionnel. , et s’est assuré que chaque site était conforme aux exigences réglementaires des États-Unis. Les sites ont signalé tous les écarts de protocole à l’équipe CVD et un plan d’action corrective a été élaboré conjointement

DISCUSSION

En menant l’étude de cas / contrôle GEMS au sein d’une population démographiquement caractérisée dont les pratiques d’utilisation des soins de santé ont été caractérisées, nous sommes également en mesure de calculer des estimations populationnelles de l’incidence des TMS et d’autres résultats d’intérêt. d’un échantillon représentatif de gardiens sur une période donnée fournit la proportion d’enfants de la population DSS qui cherchent des soins au CSS lorsqu’ils développent la valeur de MS Parce que nous mesurons le nombre de cas de MSD du DSS qui visitent le CSS chaque En outre, nous pouvons utiliser les rapports de cotes de l’étude de cas / témoins GEMS pour calculer les fractions attribuables à la population pour chaque agent pathogène associé à MSD par régression logistique conditionnelle ajustée pour la présence d’autres pathogènes voir Blackwelder et al, ce supplémentSome limitati Tout d’abord, bien que conçu comme une étude observationnelle, les ressources, l’infrastructure, la formation et les visites fréquentes des ménages DSS fournis par GEMS pourraient bien avoir modifié l’histoire naturelle des maladies diarrhéiques dans nos populations étudiées. Une autre limite concerne notre capacité à utiliser l’étude de cas / contrôle pour calculer des estimations de l’incidence des TMS et d’autres résultats d’intérêt dans la population. La validité de ces estimations dépendra de On a tenté de quantifier cette limite en effectuant une étude imbriquée pour comparer la détermination des soignants de MSD avec ceux du clinicien SHC et trouvé bon accord κ statistique pour l’accord interobservateur = pour les yeux enfoncés et pour les rides peau, données non montrées Le deuxième facteur est la nécessité d’une valeur élevée pour obtenir des estimations précises et augmenter la probabilité que les enfants inscrits dans l’étude de cas / témoin représentent en fait ceux avec MSD dans la population DSS. sélectionner les CSS les plus susceptibles de capturer les maladies diarrhéiques sur chaque site; Cependant, malgré nos efforts, il n’était généralement pas possible d’atteindre des valeurs r élevées. Pendant l’analyse, nous tiendrons compte de la variance des r estimés pour évaluer la précision de nos estimations de l’incidence de la maladie. pourrait biaiser nos estimations pathogènes spécifiques en surestimant l’importance des agents qui causent la dysenterie Notre décision d’inclure la dysenterie est soutenue par des observations publiées indiquant que les enfants dysenteriques ont un risque accru de diarrhée persistante, de retard de croissance et de mort [,,] Les préoccupations peuvent être abordées dans l’analyse parce que nous connaissons la proportion de tous les enfants cherchant des soins à chaque CSS ayant une dysenterie, de sorte que des ajustements peuvent être faits si les enfants avec et sans dysenterie ne sont pas également échantillonnés. parmi les enfants de la population DSS basée sur des séries HUAS-lite série et peut ajuster notre estimation basée sur la population Une contribution importante du GEMS est la visite de suivi unique au domicile des deux cas et des témoins quelques jours après l’enrôlement, ce qui nous permettra d’élucider les résultats des enfants durant la période vulnérable qui suit les TMS aigus. les études centrées dans les pays en développement qui ont contacté des enfants après leur sortie suggèrent que la plupart des séquelles sont manquées si la surveillance est limitée à l’hospitalisation. Une mise en garde est que nous serons incapables de définir prospectivement les événements intermédiaires qui pourraient influencer les résultats. Des épisodes récurrents de diarrhée Des informations importantes seront néanmoins récoltées en évaluant les mêmes résultats chez les enfants cas et témoins et en déterminant le risque relatif de résultats cliniques défavorables pendant les jours suivant un épisode de TMS. Le manque de contact intérimaire avec les participants aura également un impact sur la qualité. des données générées par l’aide de mémoire concernant l’apparition de la diarrhée d En résumé, nous avons décrit la conception et les méthodes de GEMS et nos efforts pour atteindre la rigueur scientifique tout en maintenant la simplicité et la standardisation. Nous avons présenté un portrait candide des considérations qui ont été diverties dans le développement du plan d’étude, les défis rencontrés, et solutions développées avec les forces et limites potentielles des méthodes Ce niveau de détail vise à fournir aux communautés scientifiques et de santé publique des données de haute qualité pouvant être utilisées pour mettre à jour et renforcer les modèles de charge de morbidité diarrhéique et guider la planification stratégique et les ressources. allocation pour l’avenir

Remarques

Remerciements Nous remercions ceux qui nous ont aidé à concevoir et préparer le GEMS, en particulier les familles qui ont participé aux sessions de formation et aux groupes de discussion ainsi que les chercheurs et le personnel des sites GEMS pour leur enthousiasme et leur diligence à maîtriser le protocole et les procédures d’étude. Ciara O’Reilly, Richard Omore, Inacio Mandomando, Tacilta Nhampossa, Sozinho Acacio, Doh Sanogo, Suman Kumar Das, Sujit Bhattacharya, Manna Byomkesh, Philip C Hill, Adebayo Akinsola, Mitchell Adeyemi et Farheen Quadri Nous remercions Paul Stolley pour ses conseils dans étude de cas / contrôle, et Karen Ball pour le soutien dans les affaires réglementaires Nous remercions Jan Agosti, Niranjan Bose, Thomas Brewer, et Regina Rabinovich du projet de loi & amp; Fondation Melinda Gates pour le soutien technique et l’orientation; Irwin Shorr pour la formation en anthropométrie; et Cristina Carty, Rebecca Horney, et Barbara Yndo pour l’aide dans le développement de la collection de données et des outils de gestion. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Bill & amp; Numéro de subvention de la Fondation Melinda Gates Supplément de parrainage Cet article a été publié dans le cadre du supplément intitulé «Le GEMS Global Enteric Multicenter Study», parrainé par le projet de loi & amp; Melinda Gates Foundation Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués