Influence De La Séropositivité De Cytomegalovirus Sur Le Résultat Après La Transplantation De Moelle Osseuse Des Cellules T-appauvri: Résultats Contraires Entre Les Destinataires Des Prélèvements De Donateurs Relatifs Et Non Reliés

Nous avons analysé l’effet du cytomégalovirus CMV sur la survie globale et la mortalité liée à la transplantation TRM chez des patients traités consécutivement recevant partiellement de la moelle osseuse TCD appauvrie provenant de donneurs apparentés MRDs appariés; n = ou appariement des MUD non apparentés; n = Un traitement préemptif de courte durée par ganciclovir à faible dose a été administré dès qu’un résultat positif à l’antigénémie a été obtenu. La prophylaxie au ganciclovir, identique au traitement préventif, a été administrée aux patients présentant une réaction aiguë du greffon contre l’hôte. -IV qui a dû être traité avec des stéroïdes à forte dose Chez les receveurs de transplantations à partir de MRD, une SG inférieure et une augmentation de TRM ont été prédites par une GVHD chronique étendue. L’état de maladie à haut risque et l’âge avancé ont influencé négativement la P OS et la PTR TRM, respectivement; P = Chez les receveurs de greffes de MUD, OS et TRM ont été fortement influencés par la séropositivité au CMV du patient P = et, respectivement En conclusion, la séropositivité au CMV n’est pas un facteur de risque défavorable pour OS et TRM chez les receveurs Cependant, chez les receveurs de transplantations à partir de MUD, la séropositivité pour le CMV du patient affecte fortement OS et TRM.

Les CMT ont toujours été une cause importante de morbidité et de mortalité, principalement à cause de la pneumonie à CMV. La pneumonie à CMV est survenue principalement chez les receveurs séropositifs pour le CMV par réactivation du CMV, mais également chez les receveurs séronégatifs pour le CMV. infection CMV primaire acquise par transfusion de composants sanguins non filtrés ou de moelle osseuse non manipulée de donneurs séropositifs au CMV Chez les receveurs séronégatifs CMV de greffes non manipulées de donneurs CMV-séronégatifs ou de TCD appauvries en cellules T provenant de donneurs séropositifs au CMV, infection primitive à CMV pourrait être évitée par une politique transfusionnelle faisant appel à des donneurs CMV-séronégatifs ou à des produits sanguins appauvris en leucocytes Une étape majeure dans la prévention de la pneumonie à CMV chez les patients séropositifs pour le CMV a été réalisée à long terme. mois de traitement prophylactique avec des médicaments antiviraux, tels que le ganciclovir Cependant, dans ces procès s, la mortalité globale n’a guère été améliorée en raison des effets secondaires de la prophylaxie à long terme par le ganciclovir, comme la neutropénie, entraînant des infections bactériennes et fongiques, et une maladie à CMV plus tardive Nous avons précédemment montré que la semaine courte Le traitement par le ganciclovir à faible dose a déclenché une prophylaxie lorsque des corticostéroïdes à forte dose ont été administrés pour une réaction aiguë du greffon contre l’hôte [aGVHD] ou préventivement lorsque l’antigénémie du CMV a presque complètement empêché la survenue d’une pneumonie à CMV chez le CMV. Par ailleurs, le traitement par ganciclovir de courte durée n’a pas entraîné de granulocytopénie ni de maladie à CMV tardive. La séropositivité au CMV reste-t-elle un facteur de risque important dans la transplantation allogénique de moelle osseuse, empêchant la maladie à CMV de décrit ci-dessus, est en débat Par conséquent, nous avons analysé l’effet du statut sérologique du CMV sur la mortalité liée à la transplantation TRM et sur tous les OS de survie chez les receveurs de BMT partiellement TCD provenant de donneurs de fratrie HLA identiques ou de MUD appariés de donneurs non apparentés

Matériaux et méthodes

et un traitement intensif par cGVHD a été administré avec des corticostéroïdes systémiques, parfois associés à la surveillance de la cyclosporine CMV. Au cours des premiers mois après la transplantation, toutes les combinaisons patient / donneur séropositives pour le CMV receveur positif / donneur positif, donneur positif / donneur négatif R / D-], et receveur négatif / donneur positif [R- / D] ont été contrôlés pour la présence d’une antigénémie à CMV Lorsque le patient était séropositif R / D et R / D-, le patient a été testé avec l’utilisation du test pp Au cours des patients avec GVHD active, la surveillance a été poursuivie. Lorsque le statut sérologique du patient était négatif R / D, le patient a été testé deux fois par semaine pour l’antigénémie jusqu’à la sortie du patient. l’hôpital, puis une fois par semaine par la suite jusqu’à ce que des résultats négatifs consécutifs aient été obtenus. Les associations séronégatives patient / donneur n’ont pas été surveillées. Dans ce groupe de patients, le statut de séronégativité pour le CMV a été réévalué Le patient a reçu le test pp BMTCMV. Ce test a été réalisé comme décrit ailleurs La réactivation du CMV a été définie comme étant une antigénémie PPV du chromosome ⩾ positif pour la coloration, les cellules CMV. Les patients présentant des symptômes de pneumonie, gastrite ou entérite ont subi une bronchoscopie, gastroscopie ou sigmoïdoscopie, pneumonie à CMV, gastrite et entérite ont été définies histologiquement par des effets cytopathologiques typiques et immunohistochimiquement par immunofluorescence avec l’utilisation d’anticorps monoclonaux contre les antigènes CMV précoces immédiats dans des échantillons de biopsie. Des échantillons de liquide de lavage bronchoalvéolaire, salive, urine et couche leucocytaire ont été cultivés en cas de complications infectieuses, ces cultures incluaient toujours le CMV, quel que soit le statut sérologique du CMV. Les patients séropositifs au CMV qui ont présenté une réactivation du CMV ou qui ont été traités par une corticothérapie à forte dose pour l’aGVHD de grade II ont reçu une thérapie préventive ou prophylactique respectivement. avec ganciclovir Lorsque les patients présentaient une fièvre symptomatique inexpliquée ou des symptômes compatibles avec la maladie CMV, lorsque l’antigénémie CMV augmentait ou restait positive après plusieurs jours de traitement, la dose de ganciclovir était doublée ou le traitement par ganciclovir était remplacé par un traitement au foscarnet mg / kg. kg d’enchère pendant des jours Lorsque le niveau de créatinine sérique a augmenté à & gt; μM, la dose de ganciclovir a été réduite lorsque le nombre de granulocytes a diminué à & lt; ganciclovir a été remplacé par foscarnet CMV maladie a été traitée avec ganciclovir mg / kg bid pendant ⩾ jours, et le traitement a continué jusqu’à ce que les symptômes se résolvent ou jusqu’à ce que l’antigénémie devienne négative, selon la dernière des éventualités. En outre, un traitement par des immunoglobulines spécifiques du CMV a été ajouté à la thérapie antivirale chez les patients atteints d’une pneumonie à CMV. Dans toutes les paires patient-donneur apparentées, les antigènes de classe I A, B, Cw ont été analysés par typage sérologique. ; en cas de doute, un typage moléculaire à basse résolution a été réalisé Les antigènes de classe II DRB, DQB ont été analysés par typage sérologique jusqu’à; depuis, ils ont été analysés par typage moléculaire à basse résolution avec des amorces spécifiques de séquence dans des paires patient / donneur non apparentées appariées, l’analyse HLA a été réalisée comme pour les receveurs de transplantations à partir des MRD jusqu’à; par la suite, les antigènes de classe I A, B ont été analysés par typage sérologique; En cas de doute, un typage moléculaire à basse résolution a été effectué. Les antigènes de Classe I Cw et de classe II DRB, DQB ont été analysés par typage moléculaire à basse résolution avec des amorces spécifiques de séquence, et les antigènes DRB, B, B et B ont été définis. typage à haute résolutionTransplantation de moelle osseuse in vitro La déplétion partielle de cellules T in vitro de la moelle osseuse a été réalisée par l’utilisation de la technique de l’agglutinine de soja / globules rouges de mouton jusqu’à; Ensuite, la technique de déplétion immunorosette a été utilisée Après cette procédure de depletion maximale des lymphocytes T, le nombre résiduel de lymphocytes T a été compté, et les lymphocytes T non manipulés d’une petite fraction de moelle osseuse séparée ont été ajoutés pour obtenir le nombre bas fixe désiré des cellules T – × cellules T / kg Depuis mai, la déplétion des cellules B a été réalisée pour les greffes de MUD pour prévenir le lymphome associé au virus Epstein-Barr L’analyse statistique OS a été estimée par la méthode de Kaplan-Meier. TRM et aGVHD ont été calculées par la procédure d’incidence cumulative Pour TRM, le décès sans TRM était le risque concurrent; pour aGVHD, la mort sans aGVHD était le risque concurrent. Les analyses univariées ont été effectuées à l’aide du test du log-rank. Variables dont on a montré qu’elles avaient influencé OS ou TRM à un niveau de P & lt; Les valeurs P des modèles de régression ont été calculées à l’aide du test de Wald. Les variables post-transplantation La réactivation CMV, aGVHD et cGVHD ont été analysées en tant que covariables dépendant du temps Les calculs ont été effectués par le logiciel SPSS, version SPSS

Résultats

Les caractéristiques des receveurs de transplantations de donneurs apparentés apparentés et non apparentés sont indiquées dans le tableau. Les receveurs de transplantations de MRD étaient significativement plus âgés que les receveurs de transplantations de MUDs âge moyen, années vs années, respectivement; P & lt; Contrairement au groupe MUD,% du groupe MRD était constitué de patients atteints de myélome multiple ou de lymphome. La plupart des patients ont reçu une BMT; certains patients du groupe MRD ont reçu des greffes de cellules souches du sang périphérique dans le groupe MRD,% ont reçu des BMT et% ont reçu des greffes de cellules souches; dans le groupe MUD,% de BMT reçues Seuls% de receveurs de greffes de MRD et% de receveurs de greffes de MUD étaient considérés comme présentant un risque aGVHD à faible risque développé en% et% de receveurs de greffes de donneurs apparentés et non apparentés, respectivement P =, et aGVHD de grade II-IV survenues en% et%, respectivement. cGVHD survenait chez% des receveurs évaluables de transplantations à partir de MRD et dans% de receveurs évaluables de transplantations de MUD. P = La maladie était étendue en% et en% groupes de donneurs apparentés et non apparentés, respectivement

Tableau View largeTéléchargement de diapositiveCaractéristiques du patientTable AgrandirDéléchargement de diapositiveCaractéristiques du patientLa réactivation de la CVM a été observée chez% des patients du groupe MRD% des receveurs séropositifs pour le CMV et chez% des patients du groupe MUD% des receveurs séropositifs pour le CMV; P = Aucune infection primaire n’a été observée chez les patients séronégatifs pour le CMV chez les donneurs séropositifs ou séronégatifs. Six patients ont développé une pneumonie à CMV chez les patients, une gastrite et une encéphalite chez les patients; Chez les autres patients, un traitement préventif n’a pas été administré en raison d’une violation du protocole chez les patients du groupe MRD et du groupe MUD. Quatre des patients sont décédés à la suite d’une infection à CMV séropositive. pneumonie, y compris ceux qui ne recevaient pas de traitement préventif Bien qu’ils aient été traités avec succès contre la maladie à CMV, les patients sont décédés d’autres causes. Un patient est décédé d’une pneumonie à varicelle-zona un an après l’apparition de la maladie. apparition de la maladie à CMV Une insuffisance primaire de la greffe a été observée chez les patients du groupe MRD et du groupe MUD, de même qu’une insuffisance secondaire du greffon. Les causes de la mortalité sont décrites ci-dessous. pancréatite avec défaillance multiviscérale, hémorragie cérébrale ou infarctus, toxicité cardiaque, thrombose ou idiome purpura thrombocytopénique opathique avec saignement et suicide Le taux de mortalité associé à l’infection était significativement plus élevé chez les receveurs séropositifs pour le VMC des greffes de MUD que chez les receveurs séronégatifs% vs%; P =

Table View largeTélécharger la diapositiveCauses of deathTable Voir en grandDisplay slideCauses de la mort

Analyse des receveurs de transplantations à partir des MRD

OS Les durées moyenne et médiane de suivi étaient respectivement de mois et de mois. La durée médiane de survie était de% CI, – Le taux de survie OS était de% IC, – Comme indiqué dans les tableaux et, il semble que , sur les analyses univariées et multivariées, statut de maladie à haut risque P & lt; et P =, respectivement, et cGVHD P & lt; étaient des facteurs de risque défavorables pour l’analyse OS Univariate a révélé que l’âge avancé a été trouvé pour affecter significativement OS P =; cependant, l’analyse multivariée a montré une tendance à la diminution de la survie P = L’effet du statut sérologique du CMV a été analysé d’abord. Les groupes avec toutes les combinaisons possibles patient / donneur CMV ont été analysés séparément. , et receveur négatif et donneur négatif [R- / D-] Dans une seconde analyse, les patients séropositifs pour le CMV quel que soit le statut sérologique du donneur ont été comparés aux patients séronégatifs pour le CMV Après les deux analyses, aucune différence significative n’a été observée. au receveur CMV séropositif est représenté sur la figure

Diapositive des analyses univariées de survie globale OS et de mortalité liée à la transplantation TRM chez les patients ayant reçu des greffes de moelle osseuse provenant de donneurs liés appariésTable View largeTéléchargement de diapositives des analyses univariées de survie globale OS et mortalité liée à la transplantation TRM chez les patients ayant reçu de la moelle osseuse greffes de donneurs apparentés appariés

Diapositive des analyses multivariées de survie globale OS et de mortalité liée à la transplantation TRM chez les patients ayant reçu des greffes de moelle osseuse provenant de donneurs liés appariésTable View largeTélécharger des analyses multivariées de survie globale OS et mortalité liée à la transplantation TRM chez les patients ayant reçu de la moelle osseuse greffes de donneurs apparentés appariés

Figure Vue largeDownload slideRégularité ajustée de la survie globale pour les patients ayant reçu une greffe d’un donneur apparenté, selon le statut sérologique du receveur cytomégalovirus ns, Non significatifFigure View largeDownload slideRégularité ajustée de la survie globale pour les patients ayant reçu une greffe d’un donneur apparenté, selon Contrairement au groupe MUD, les patients atteints de myélome multiple ou de lymphome présentaient des% de receveurs de greffes de MRD. Les analyses qui ne comprenaient pas ces patients avaient des résultats totalement comparables. TRM Le taux de TRM l’année après la transplantation était% IC%, – Comme indiqué dans le tableau, il semble que la TRM a été déterminée par un vaste pGVHD P & lt; , âge plus avancé P =, réactivation du CMV P =, source de sang périphérique; P =, statut de maladie à haut risque P =, et sexe du donneur / donneur mâle / donneuse; P = sur les analyses univariées Sur le tableau d’analyse multivariée, seul le CgvHD P & lt; et âge P = TRM augmenté prédit La probabilité ajustée de TRM en fonction du statut sérologique du receveur CMV est montrée sur la figure

Figure View largeTablette de téléchargementRégularité ajustée de la mortalité liée à la transplantation TRM pour les patients ayant reçu une greffe d’un donneur apparenté, selon le statut sérologique du receveur cytomégalovirus ns, Non significatifFigure View largeDownload slideRamus ajusté de mortalité liée à la transplantation pour les patients ayant reçu une transplantation donneur apparenté, selon le receveur cytomégalovirus séropositif ns, non significatif

Analyse des receveurs de transplantations de MUDs

OS Les durées moyenne et médiane de suivi étaient respectivement de mois et de mois. La durée médiane de survie était de mois% IC, – Le taux de survie globale était de% IC, – Sur les analyses univariées, l’OS parmi les receveurs de les transplantations à partir des MUD étaient fortement déterminées par le statut sérologique du CMV P =; l’âge était un facteur moins important P =; Une fois de plus, l’effet du CMV sur le sérotype a été analysé. Premièrement, les groupes avec toutes les combinaisons possibles patient / donneur CMV séropositif ont été analysés séparément R / D, R / D-, R- / D et R- / D- Globalement, les groupes différaient significativement P =, ce qui pourrait être attribué aux différences entre les groupes et R / D et R- / D-; P =, groupes et R / D et R- / D; P =, et les groupes et R / D- et R- / D-; P = Dans une seconde analyse, les patients séropositifs pour le CMV quel que soit le statut sérologique du donneur ont été comparés aux patients séronégatifs pour le CMV, qui ont révélé une différence hautement significative P = Sur une table d’analyse multivariée, seul un receveur positif était influencé par le CMV. et le statut sérologique du donneur n’a aucun effet

TRM chez les patients ayant reçu des greffes de moelle osseuse provenant de donneurs apparentés non apparentésTable Voir grandDisque de téléchargementFindings des analyses univariées de survie globale et de mortalité liée à la transplantation TRM chez les patients ayant reçu de la moelle osseuse transplantations de donneurs non apparentés appariés

Tableau Vue largeTélécharger des analyses multivariées de survie globale OS et mortalité liée à la transplantation TRM chez les patients ayant reçu des greffes de moelle osseuse provenant de donneurs non apparentés appariésTable View largeTéléchargement de diapositives d’analyses multivariées de survie globale OS et mortalité liée à la transplantation TRM chez les patients ayant reçu de la moelle osseuse transplantations de donneurs non apparentés appariés

Figure Large ViewDownload probabilité de survie globale pour les patients ayant reçu une greffe d’un donneur apparenté non apparenté, selon le statut sérologique du cytomégalovirus du receveurFigure View largeTélécharger la diapositiveRégularité ajustée de la survie globale pour les patients ayant reçu une greffe d’un donneur apparenté non apparenté selon le statut sérologique du receveur. analyse univariée, séropositivité au CMV receveur P & lt; et aGVHD P = a eu un fort effet indésirable sur la table TRM, qui a également été observée sur la séropositivité au CMV du receveur de l’analyse multivariée, P =; aGVHD, P =; tableau, figure Les courbes d’incidence cumulée pour le temps aGVHD montrent que le statut sérologique CMV du receveur n’a aucun effet sur la probabilité de développer un GVHD le jour suivant la transplantation. En analyse univariée, la réactivation du CMV affecte également TRM Cet effet n’est pas présent dans l’analyse multivariée. est logique, étant donné le fort effet du sérotype positif du CMV. Le taux de TRM après transplantation chez tous les receveurs de transplantés était de% IC%. – Chez les receveurs séropositifs au CMV, le taux TRM était de% IC, -; chez les receveurs CMV-séronégatifs, le taux était de%% IC, –

Figure Vue largeTendeur ajustée Probabilité ajustée de mortalité liée à la transplantation TRM pour les patients ayant reçu une greffe d’un donneur apparenté non apparenté, selon le statut sérologique du cytomégalovirus du receveurFigure View largeTélécharger diapositiveRégularité ajustée de la mortalité liée à la transplantation pour les patients ayant reçu une greffe d’un donneur apparenté non apparenté, selon le statut sérologique du cytomégalovirus

Discussion

Dans notre institution, la réactivation du CMV a été contrôlée par l’utilisation du test d’antigénémie PP du CMV, et un traitement préventif par le ganciclovir a été fourni lorsque l’antigénémie a été démontrée. Traitement prophylactique a été fournie lorsque des patients séropositifs au CMV ont dû être traités avec une corticothérapie à forte dose pour l’aGVHD de grade II-IV Une étude précédente réalisée par notre groupe a montré qu’aucun des receveurs séropositifs du CMV de transplantations de MRD étaient surveillés et traités de manière similaire. Nous avons trouvé que% des patients dans le groupe MRD et% dans le groupe MUD développaient une maladie à CMV. Plusieurs études ont été publiées analysant l’impact de la séropositivité au CMV sur OS et TRM chez les receveurs de greffes non-TCD. ces études, le résultat n’a pas été significativement influencé par la séropositivité du patient ou du donneur , bien que, dans l’étude de Nichols et al , un taux de survie diminué de signification limite a été observé dans le groupe R- / D par rapport au groupe R- / D- Chez les receveurs de transplantations de MUD seulement, la séropositivité au CMV était un facteur de risque défavorable pour le résultat , bien que cette [2] Broers et al ont constaté que la séropositivité du patient ou du donneur était associée à une diminution des taux de survie et à une augmentation des taux de TRM chez les receveurs de TCD. Ils ont institué un traitement préventif lorsque les cellules were étaient positives dans le test d’antigénémie, ont reçu une dose conventionnelle de ganciclovir, n’ont effectué aucun rétrocontrôle des cellules T et n’ont pas fourni de traitement prophylactique aux patients séropositifs de grade II-IV aGVHD. les receveurs de greffes de TCD provenant d’ILM étaient comparables aux résultats d’études qui impliquaient des patients recevant des greffes de TCD non-TCD Globalement, indépendamment L’épuisement des cellules T chez les greffes ne semble pas influencer les résultats chez les receveurs de transplantations à l’ère du traitement préventif. Cependant, on a constaté que les receveurs séropositifs pour le CMV des greffes de MUD avaient un taux de survie inférieur à Dans une grande étude européenne sur les mégafichiers EBMT, l’effet du statut sérologique du donneur a été analysé chez des receveurs séropositifs pour le CMV. Chez les receveurs de transplantations de MRD, le statut sérologique du donneur n’a pas affecté les résultats des transplantations de TCD. les résultats ont été améliorés chez les patients ayant reçu des greffes séropositives Nous n’avons pas observé d’impact positif de la séropositivité des donneurs chez les receveurs séropositifs pour le CMV, qu’ils soient apparentés ou MUD. Ceci concorde avec les résultats de l’étude EBMT , car tous nos patients ont reçu des prothèses partiellement TCD Dans plusieurs rapports, la récupération de la réponse immunitaire spécifique au CMV a été associée à la perfusion de une moelle provenant de donneurs séropositifs , probablement par transfert de cellules T cytotoxiques spécifiques du CMV. Cependant, lorsque des greffes de TCD sont perfusées, la récupération immunitaire spécifique au CMV n’est probablement pas influencée par le statut sérologique du donneur. la fonction de présentation antigénique des cellules dendritiques, qui peut avoir des conséquences graves et multiples sur les réponses des lymphocytes T et B et peut contribuer à l’effet immunosuppresseur de l’infection par le CMV On peut supposer que de nombreux receveurs subissent une infection subclinique à CMV. , qui n’est pas détectée par le test d’antigénémie Récupération des lymphocytes T après la réception d’un TCD La BMT est beaucoup plus altérée chez les receveurs de greffes de MUD que chez les receveurs de transplantations de MRD, probablement en raison de l’administration d’ATG aux patients recevant des greffes de MUD E Meijer, AC Bloem, AW Dekker, LF Verdonck; Par conséquent, compte tenu de l’effet immunosuppresseur de l’infection à CMV, l’infection subclinique à CMV pourrait être plus importante chez les receveurs de transplantations de MUD que chez les receveurs de transplantations de MRD. En effet, le taux de mortalité associé aux infections virales et fongiques était plus élevé. groupe MUD séropositif que dans le groupe séronégatif CMV% vs%; P = En conclusion, la séropositivité au CMV ne doit pas être considérée comme un facteur de risque défavorable pour OS et TRM chez les receveurs de prothèses partiellement TCD de MRD lorsqu’une prévention appropriée de la maladie CMV est appliquée chez les patients recevant des greffes de MUDs. un impact élevé sur OS, qui peut être en raison d’une altération supplémentaire de la reconstitution immunitaire dans cette population de patients déjà fortement immunosupprimés Approches qui conduiront à une meilleure reconstitution immunitaire des cellules T après la transplantation de cellules souches TCD de donneurs non apparentés sont probablement nécessaires pour améliorer les résultats chez les receveurs séropositifs pour le CMV des greffes de MUD

Remerciements

Nous remercions Margot Leuven-Gerrits, Loes Spronk-Metselaar et Jannie van der Giessen pour leur aide dans la collecte de données cliniques, et le Centre Wiebe Pestman pour la biostatistique, Faculté de biologie, Université d’Utrecht, Pays-Bas, pour son aide statistique