Facteurs de risque des espèces cliniques et parasitaires pour l’échec du traitement antimonieux pentavalent dans la leishmaniose cutanée au Pérou

Contexte Le traitement de la leishmaniose cutanée CL avec traitement palliatif pentavalent standard est entravé par une administration lourde, une toxicité et une défaillance potentielle. La connaissance des facteurs influençant les résultats du traitement est essentielle pour une prise en charge réussie.Méthodes Une étude cas-témoins des cas incidents a été réalisée. le traitement standard de CL pour ces patients était mg / kg / jour de stibogluconate de sodium pour les jours de données cliniques et épidémiologiques ont été enregistrées et les isolats de parasites ont été espèces typé Les patients ont été suivis pendant des mois pour évaluer les résultats du traitement guérison clinique a été définie comme la fermeture complète de la plaie et ré-épithélisation sans inflammation ou infiltration; les nouvelles lésions, la réouverture de la plaie ou les signes d’activité ont été classés comme échec du traitement. Des analyses descriptives, bivariées et de régression logistique ont été effectuées. Résultats: Cent vingt-sept patients ont été recrutés; % ont été infectés par Leishmania Viannia peruviana,% ont été infectés par Leishmania Viannia braziliensis,% ont été infectés par Leishmania Viannia guyanensis et% ont été infectés par d’autres espèces Seuls les patients infectés par les espèces les plus communes ont été sélectionnés taux de mois était%% intervalle de confiance [IC],% -%, avec% d’échecs survenant dans les premiers mois de l’évaluation de suivi Les facteurs de risque d’échec du traitement identifiés dans le modèle multivarié final étaient l’âge par an, odds ratio ],; % CI, -; P =, reste de & lt; mois dans la zone d’acquisition de la maladie OU; % CI, -; P =, durée de la maladie & lt; semaines OU,; % CI, -; P =, lésion supplémentaire par lésion, OR,; % CI, -; P =, infection par L V peruviana OR, % CI, -; P =, et infection par L V braziliensis OR, % CI, -; P = Conclusions L’identification des espèces de parasites et des facteurs de risque cliniques pour l’échec du traitement antimonieux devrait conduire à une meilleure prise en charge de la CL chez les patients péruviens

La leishmaniose cutanée CL est une maladie à transmission vectorielle causée par l’espèce Leishmania qui pose de plus en plus de problèmes de santé dans le monde Les épidémies et les augmentations de son incidence ont été associées à l’urbanisation, aux voyages, aux changements climatiques et aux conflits sociaux dans plusieurs régions du monde. Au cours des dernières années, la prévalence et l’incidence ont augmenté dans les Amériques La LC est un problème de santé majeur au Pérou, avec ~ cas par an Soixante-dix pour cent du pays a une maladie endémique, ce qui entraîne une morbidité élevée, leishmania Viannia peruviana, Leishmania Viannia guyanensis, et Leishmania Viannia braziliensis causent la majorité des cas Cette dernière espèce à savoir, L [V] braziliensis est le principal agent étiologique. de la leishmaniose muqueuse, une maladie infiltrative chronique d’apparition tardive qui affecte les voies aériennes supérieures et, par des facteurs encore inconnus, apparaît dans% -% des cas de LC [, -] Les antimoniés pentavalents sont toujours considérés, après presque des années d’utilisation, comme traitement de première intention de la myélosine antimoniate de méglumine ou du stibogluconate de sodium [GSS] administré par voie parentérale pendant plusieurs jours avec des effets indésirables fréquents. Les déterminants de cette large gamme peuvent être dus aux facteurs de l’hôte, aux caractéristiques des parasites, à la qualité variable des médicaments, à la concentration ou même à la conception de l’étude. Peu d’études ont été menées sur l’influence des facteurs cliniques, épidémiologiques et de l’hôte, à savoir la réponse immunitaire et le patrimoine génétique sur les résultats du traitement De même, les effets des espèces parasites ont été étudiés de manière limitée. actuellement utilisés pour mesurer la sensibilité aux antimoniés dans les isolats de parasites montrent une grande variation et n’ont pas de relation apparente avec les résultats cliniques réels après la thérapie [ Pour étudier ces problèmes, le consortium Leishnatdrug-R a été formé. Des données traitant de l’effet isolé des espèces parasites et des résultats cliniques CL ont été publiés ailleurs Dans la présente étude, nous élargissons notre portée et cherchons à déterminer les facteurs cliniques et épidémiologiques , après ajustement par les espèces parasites, jouent un rôle dans les résultats thérapeutiques de la CL. En utilisant un traitement standard et un suivi étroit des patients, nous avons l’intention de construire un modèle de facteur de risque qui servira d’ensemble d’indicateurs pour prédire l’échec du traitement.

Matériaux et méthodes

Le protocole de l’étude et le consentement éclairé ont été approuvés par les Comités d’éthique de la recherche de l’Université Peruana Cayetano Heredia Lima, Pérou et Institut. de Médecine Tropicale Anvers, Belgique Consentement éclairé obtenu de tous les sujets participants ou de leurs tuteurs légaux Procédures Un examen clinique et un questionnaire épidémiologique ont été complétés au moment du recrutement Informations sur l’âge, le sexe, l’activité principale, la région d’acquisition de la maladie, zone d’endémicité et durée de la maladie L’activité principale a été classée comme un risque faible ou élevé d’exposition aux piqûres d’insectes; les activités à haut risque comprenaient l’agriculture, l’exploitation minière et l’exploitation forestière. La région d’acquisition de la maladie était l’emplacement géographique où l’infection était contractée; Les régions endémiques ont été regroupées en régions: régions montagneuses et jungle nord, centre et sud. La durée du séjour a été définie comme la période passée dans la région où l’infection a eu lieu, mesurée en mois. La durée de la maladie a été enregistrée Le patient a d’abord remarqué une lésion jusqu’au début du traitement, mesurée en semaines Description de la lésion: nombre, diamètre, type, localisation et atteinte des ganglions lymphatiques Le diamètre était la distance la plus longue entre les bords de la plus grande lésion, mesurée en nonulcères c.-à-d., nodules et plaques, et formes mélangées Les patients ont subi des tests de peau de leishmanin, préparés avec le lysat de protéine de LV guyanensis LP souches μg / mL A wheal & gt; La confirmation parasitologique a été faite par frottis direct coloré par Giemsa, culture d’un échantillon d’aspiration de la lésion, ou PCR Des échantillons de culture ont été inoculés dans du milieu gélose au sang de Tobie La PCR qualitative a été réalisée par kinétoplaste de minicercle. Test d’ADN Pour l’identification des espèces, polymorphisme de restriction-fragment-longueur PCR multilocus a été réalisée, comme décrit dans une publication précédente de ce groupe d’étude Sujets traités sur site, avec l’administration quotidienne surveillée standard de SSG mg Sb / kg / jour pendant des jours par injection intraveineuse ou intramusculaire Des médicaments ont été fournis par des sources: Albert-David, Inde lot P, et Viteco, Colombie lots,,,, et Contrôle qualité pour la concentration de Sb dans tous les lots Dispensary Association Amsterdam, Pays-Bas La progression des lésions a été surveillée pendant le traitement Des visites de suivi étaient prévues ,,,, et mois après la fin du traitement À chaque visite, les patients ont été classés cliniquement pour des résultats possibles: guérison, définie comme une cicatrisation complète, avec épithélisation et absence de tout signe d’activité ou d’inflammation; et échec, augmentation de l’inflammation autour de la lésion initiale, avec ou sans épithélisation, régression clinique d’une lésion cicatrisée, ou présence de nouvelles lésions ou d’une lésion satellite autour de la lésion initiale. Les lésions en cours de fermeture ont été considérées comme pendantes. Le traitement a été considéré comme un échec si les lésions restaient au mois de suivi Une fois l’échec du traitement déterminé, l’évaluation de suivi a été arrêtée et le traitement de deuxième intention administré Les patients guéris ont été observés jusqu’à des mois pour détecter d’éventuelles rechutes. Réapparition d’une infection active après la guérison En cas de lésions multiples, les résultats cliniques ont été définis par le statut de lésion la moins cicatrisée. Analyse statistique L’analyse statistique a été réalisée à l’aide d’EpiInfo, version Centers for Disease Control and Prevention et NCSS Statistical Software , version Number Cruncher Statistical Systems Fréquences et proportions utilisées d pour décrire les variables catégoriques Les moyennes, les médianes et les écarts-types ont été obtenus pour les variables numériques. Les distributions des variables continues ont été analysées plus en détail; ceux sans distribution normale ont été stratifiés en utilisant des quartiles. Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont été obtenues pour évaluer les taux d’échec au fil du temps; Les cas en suspens et guéris ont été regroupés Les variables ont été regroupées en fonction du résultat clinique au sixième mois, considéré comme le dernier critère, car il n’y a plus de cas en suspens. Le test Pear de Pearson a été utilisé pour la comparaison des variables catégorielles et Mann-Whitney U et Kruskal-Wallis les ORs ont été calculés pour les variables de niveau de signification ⩽, par simple régression logistique. Ces facteurs de risque ont ensuite été introduits par ordre de grandeur dans un modèle multivarié et ont été testés par régression logistique multiple et récepteur-fonctionnement-caractéristique Courbes ROC Les interactions possibles entre les variables ont été analysées. Les facteurs de confusion et les facteurs de risque ayant perdu leur signification ont été exclus du modèle final. La signification a été fixée à P & lt;

Résultats

Typage des espèces Un total de patients répondait aux critères de sélection Les espèces les plus communes identifiées étaient LV peruviana, LV braziliensis et LV guyanensis, avec des échantillons%, échantillons% et échantillons%, respectivement. Les isolats restants ont été typés LV lainsoni n =, LL mexicana n =, et un hybride LV peruviana / brésiliens n = LV peruviana était l’espèce la plus commune dans les hauts plateaux andins% Les régions de jungle présentaient une distribution diversifiée: LV guyanensis était plus commun dans la jungle centrale%, tandis que LV braziliensis prédominait dans les jungle australe% Il y avait une association significative P & lt ;, par χ test entre les espèces et la région géographique Les points finaux Les patients avec les espèces les plus communes ont été sélectionnés pour la comparaison des résultats n = Chacun a eu au moins une visite de suivi pendant les premiers mois. total de patients%; % CI,% -% a eu un échec thérapeutique à un moment donné de la période de suivi La courbe de survie montre que la majorité des échecs thérapeutiques sont survenus dans les premiers mois après la fin du traitement: mois après échec; au mois, le% s’était produit; et au mois, le pourcentage d’échecs s’était produit

Figure Vue largeDownload slideKaplan-Meyer courbe de survie montrant les échecs cliniques détectés lors des visites de suivi chez les patients péruviens atteints de leishmaniose cutanée n = Figure Voir grandTéléchargement slideKaplan-Meyer courbe de survie montrant les échecs cliniques détectés lors des visites de suivi chez les patients péruviens atteints de leishmaniose cutanée n = Les taux d’échec à des mois étaient%% CI,% -% pour LV guyanensis,%% CI,% -% pour LV peruviana, et%% CI,% -% pour LV braziliensis figure Paires par paires comparaisons ont été effectuées; L V guyanensis était associé à une insuffisance clinique significativement plus faible que L V peruviana P = ou L V braziliensis P = La différence de résultat clinique entre L V peruviana et L V braziliensis n’était pas significative

Figure Vue largeTélécharger la courbe de survie de Kaplan-Meyer montrant les échecs cliniques détectés lors des visites de suivi, stratifiés par les espèces principales analysées n = Ligne continue, Leishmania Viannia guyanensis; ligne pointillée, Leishmania Viannia peruviana; ligne en pointillés, Leishmania Viannia braziliensisFigure Voir grandTélécharger le diaporamaCarte de survie de Kaplan-Meyer montrant les échecs cliniques détectés lors des visites de suivi, stratifié par les espèces principales analysées n = Ligne continue, Leishmania Viannia guyanensis; ligne pointillée, Leishmania Viannia peruviana; Les caractéristiques démographiques, épidémiologiques et cliniques, classées par les résultats cliniques, sont montrées et comparées statistiquement dans le tableau Les patients dont le traitement a échoué étaient significativement plus jeunes que les patients guéris par rapport aux années et étaient plus susceptibles de J’ai séjourné & lt; mois percentile dans la zone de transmission de la maladie Les activités à risque élevé étaient plus fréquentes chez les patients guéris, bien que la différence ne soit pas significative Le sexe et la région d’acquisition de la maladie ne sont pas associés aux résultats cliniques Infection traitée au début & lt; semaines après le début; Le percentile et les lésions multiples étaient significativement plus fréquents chez les patients dont le traitement avait échoué. La localisation des lésions ne présentait aucune différence statistique, avec des distributions similaires entre les groupes.

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques, épidémiologiques et cliniques des patients atteints de leishmaniose cutanée et les résultats du traitement et de l’échec après un traitement antimonieuxTable View largeTélécharger les donnéesDémographiques, épidémiologiques et cliniques des patients atteints de leishmaniose cutanée et résultats du traitement et de l’échec après traitement antimonialDétection frottis direct et% pour la culture Il n’y avait pas de différence statistique entre les groupes de traitement et d’échec dans les tests P = et P =, respectivement.Analyse factorielle bivariée et multivariée Les facteurs de risque d’échec du traitement dans le modèle multivarié final étaient l’âge, la durée du séjour en la région où la maladie a été contractée, la durée de la maladie, le nombre de lésions et le tableau des espèces parasitaires

TableauFormeDownload slideL’analyse multidimensionnelle et multivariée des facteurs de risque d’échec thérapeutique chez les patients atteints de leishmaniose cutanéeTable View largeTableau de lectureL’analyse multidimensionnelle et multivariée des facteurs de risque d’échec thérapeutique chez les patients atteints de leishmaniose cutanée Quatre variables significatives dans l’analyse bivariée ont été exclues du modèle multivarié. interactions Les professions à forte exposition dépendaient fortement de l’âge P & lt; selon le test t de Student, car les enfants des nourrissons aux élèves étaient classés dans le groupe d’activité à faible risque. La présence de ganglions lymphatiques hypertrophiés dépendait du diamètre de la lésion P =, par le test U de Mann-Whitney, et ce paramètre était influencé autres facteurs: durée de la maladie P =, selon le test U de Mann-Whitney et le type d’espèce, car les lésions plus importantes étaient plus fréquentes avec l’infection par LV guyanensis P =, par test de Kruskal-Wallis

Discussion

th & lt; L’intervention avant d’atteindre une immunité acquise efficace est l’explication probable de ce phénomène. La réponse initiale à l’infection s’est avérée non spécifique et pas entièrement orientée vers l’élimination du parasite Un modèle de l’infection par la souris A a été rapporté. phase, qui a duré – semaines, a favorisé l’amplification parasitaire dans le derme sans formation de lésions Dans la deuxième phase, les lésions apparaissaient concurremment avec l’infiltration cellulaire inflammatoire et l’IFN-γincrease, cédant la place à la clairance parasitaire Au fur et à mesure que les lésions progressaient, le taux d’IFN-γ augmentait, tandis que le taux d’IL diminuait Il est possible que les lymphocytes T régulateurs jouent un rôle majeur dans ce processus, car ils suppriment la réponse effectrice des lymphocytes T Par l’IL- Ils bloquent l’éradication parasitaire du tissu pour assurer une immunité protectrice à la réinfection En résumé, les preuves suggèrent que le traitement au début de la maladie peut échouer à cause d’une réponse effectrice insuffisante. Une augmentation du nombre de lésions peut impliquer une plus grande charge parasitaire, ce qui nuit à la clairance. Une autre explication est que chaque lésion correspond à une autre sablière. morsures, qui conduit à la coexistence de plusieurs clones parasitaires avec des profils de susceptibilité dissemblables Bien que l’analyse bivariée montre ed un risque accru avec de petites lésions & lt; L’absence de réponse dans les lésions petites et mixtes est probablement due à leur nature précoce, comme cela a déjà été discuté. Plusieurs études ont montré l’influence des espèces de parasites sur les résultats cliniques après En revanche, la présente étude a révélé que le traitement de LV guyanensis avait un taux d’échec plus faible que pour LV braziliensis ou LV peruviana Apart à partir des différences de plan d’étude, il est possible d’expliquer les disparités en considérant l’existence de variations génétiques au sein des espèces individuelles. Un polymorphisme intraspécifique considérable a été documenté pour LV braziliensis et LV guyanensis De plus, des génotypes distincts de LV guyanensis à différentes présentations cliniques et régions écologiques La tolérance naturelle du parasite aux antimoniaux pourrait influencer les résultats du traitement. Des études in vitro ont montré une sensibilité intrinsèque variable chez les espèces Néanmoins, une étude récente n’a trouvé aucune corrélation entre les résultats du traitement et la tolérance naturelle aux antimoniés chez les LV braziliensis et souches de LV guyanensis Cet écart peut refléter l’inadéquation du modèle in vitro amastigote-macrophage pour évaluer les résultats de la chimiothérapie chez le patient. Il est possible que chaque espèce produise une réponse immunitaire particulière qui, combinée au contexte génétique de l’hôte, pourrait finalement influence les résultats cliniques L’identification exacte des espèces est encore un processus complexe et n’est pas effectuée de façon routinière. Les données des enquêtes péruviennes passées pourraient fournir une solution pratique en reliant la région d’acquisition de la maladie à une espèce parasite prédominante. être suffisant lorsque les changements actuels dans worldwi Des cycles de transmission sont envisagés Des efforts particuliers doivent être entrepris pour améliorer l’accessibilité et simplifier les tests moléculaires d’identification des espèces. Plusieurs approches sont prometteuses: l’amplification isotherme à médiation en boucle, qui nécessite un simple bain-marie; et PCR-oligochromatographie, qui permet la visualisation après min sur une jauge, via l’hybridation avec une sonde conjuguée à l’or En conclusion, les patients jeunes avec de courts séjours dans les zones d’endémicité, & lt; Le syndrome des facteurs de risque peut s’expliquer par des déterminants clés: début de la réponse immunitaire jeune âge et début de la maladie, courte exposition aux parasites et aux piqûres de vecteurs. La connaissance précise du comportement clinique et épidémiologique, de l’évolution du traitement et du processus de cicatrisation de la leishmaniose est de la plus haute importance pour l’amélioration des politiques de santé publique. Une approche fondée sur les facteurs de risque , y compris les espèces pathogènes prédominantes, est essentiel pour une prise en charge clinique optimale de la LC et rendrait le fardeau de la maladie plus supportable; En fin de compte, le développement de médicaments plus efficaces, sûrs et pratiques pour le traitement de la CL est urgent

Remerciements

Soutien financier Programme de projets CE INCO-Dev « Outils moléculaires pour surveiller l’émergence et la propagation de la résistance aux médicaments chez les populations naturelles de Leishmania » contrat ICA-CT– et « Stratégies de lutte contre la leishmaniose viscérale et la leishmaniose cutanéo-muqueuse en Amérique du Sud: applications de l’épidémiologie moléculaire » contrat INCO-CT-; Direction générale de la coopération au développement de l’accord-cadre du gouvernement belge, projet Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits