Facteurs de risque, caractéristiques cliniques et résultats de la toxoplasmose chez les receveurs de transplantation d’organes pleins: une étude cas-témoin appariée

On considère que les facteurs de risque de cette infection n’ont pas été évalués Le but de cette étude était de déterminer les facteurs de risque, les caractéristiques cliniques et les résultats de la toxoplasmose chez les receveurs de SOTMéthodes A étude multicentrique, cas-témoin appariée: ratio entre sujets contrôlés et appariés pour centre, type de transplantation et calendrier Cas identifiés à partir des bases de données du programme de microbiologie et de transplantation des hôpitaux Une régression logistique a été effectuée pour identifier les facteurs de risque indépendantsRésultats Vingt-deux cas Diagnostic a été fait par séroconversion n =, examen histopathologique n =, réaction en chaîne par polymérase n =, et autopsie n = Dans une comparaison des cas avec des patients atteints de cancer du sein, rénaux et hépatiques. sujets témoins appariés, un statut sérologique négatif avant La nsplantation était le seul facteur de risque indépendant de l’odds ratio de la toxoplasmose, [% intervalle de confiance, -]; P = Le délai médian de diagnostic après la transplantation était de plusieurs jours Infection primaire survenue en% de cas Manifestations incluses pneumonie n =, myocardite n =, abcès cérébraux n =, choriorétinite n =, élargissement ganglionnaire n =, hépatosplénomégalie n =, et méningite n = Cinq patients% avaient une maladie disséminée Taux de mortalité brut% de patientsConclusions Bien que rare, la toxoplasmose chez les patients SOT entraîne une morbidité et une mortalité substantielles Les receveurs séronégatifs sont à haut risque de développer une toxoplasmose et doivent recevoir une prophylaxie et un suivi attentif

Malgré les nouveaux schémas immunosuppresseurs, les infections opportunistes constituent toujours un inconvénient majeur pour les patients subissant une transplantation d’organes solides. SOT La toxoplasmose est une zoonose parasitaire mondiale transmise aux humains par ingestion de viande crue ou insuffisamment cuite contenant des kystes de Toxoplasma gondii ou par ingestion d’oocystes d’aliments contaminés. La séroprévalence du Toxoplasma varie géographiquement, avec des taux inférieurs aux Etats-Unis% -% et plus élevés en Europe occidentale, en Afrique et en Amérique centrale et du Sud. En Espagne, la séroprévalence de Toxoplasma a été évaluée chez les femmes en âge de procréer. à % ; Dans un groupe de patients infectés par le VIH et de toxicomanes infectés par le VIH, la séroprévalence variait de% à% Chez les personnes immunocompétentes, l’infection aiguë est asymptomatique dans% des cas L’infection aiguë est suivie d’une phase chronique latente avec persistance de le kyste dans les tissus, en particulier dans les muscles, le cerveau, les yeux et, plus rarement, d’autres organes Les sujets SOT sont considérés comme présentant un risque accru de toxoplasmose. Ils sont sensibles à la toxoplasmose par la consommation d’aliments contaminés. immunosuppression, ou transmission par le donneur d’organes , en particulier dans le cas des receveurs de cœur Bien que des cas sporadiques de toxoplasmose aient été rapportés chez des receveurs de SOT , une information complète sur l’infection par Toxoplasma est rare. Les facteurs de risque de la toxoplasmose chez les receveurs de SOT n’ont pas été évalués formellement. L’étude multicentrique actuelle, avec: une étude cas-témoin appariée conception, a été menée afin d’identifier les facteurs de risque de toxoplasmose chez les receveurs de SOT et d’analyser les caractéristiques cliniques et les résultats de la toxoplasmose pour tous les patients

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Cadre et population étudiée

L’étude a été menée dans des hôpitaux de soins tertiaires espagnols avec des programmes actifs de transplantation d’organes, dont transplantation hépatique, rénale, cardiaque, pulmonaire, pancréatique, intestinale et multiviscérale. Tous les patients atteints de toxoplasmose diagnostiqués de janvier à décembre ont été inclus dans l’étude. bases de données de programmes de microbiologie et de transplantation hospitalières; L’identification initiale a été suivie d’un examen détaillé des dossiers médicaux des patients. L’étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel du centre de coordination, IDIBELL-Hôpital Universitari de Bellvitge référence: PR / Aux fins de l’analyse des facteurs de risque , une étude cas-témoin appariée: rapport a été réalisée Deux sujets témoins ont été inclus pour chaque patient atteint de toxoplasmose. Les sujets témoins ont été appariés pour les caractéristiques: institution, type de transplantation et moment de la transplantation. patient cas index et qui ont survécu au moins aussi longtemps que le moment du diagnostic de la toxoplasmose ont été classés comme sujets témoins

Données cliniques et définitions

Le diagnostic de la toxoplasmose a été établi en présence de manifestations cliniques compatibles et au moins de ce qui suit: séroconversion post-transplantation chez les receveurs séronégatifs prétransplantation de T gondii; une réaction de polymérase en chaîne positive par PCR aboutit à des prélèvements de sang périphérique, de lavage broncho-alvéolaire ou de liquide céphalo-rachidien; ou la mise en évidence de parasites par examen histopathologique direct à partir d’échantillons de biopsie tissulaire Pour les patients, le moment de l’événement était défini comme le moment du diagnostic de la toxoplasmose; Les variables analysées pour les patients et les sujets témoins comprenaient le donneur et le receveur Toxoplasma prétransplantation sérologique, les données démographiques des patients, le type de greffe, la transplantation antérieure, la présence de diabète sucré, les médicaments immunosuppresseurs au moment de l’événement, un niveau moyen élevé d’inhibiteur de la calcineurine dans les jours précédents & gt; μg / mL pour le tacrolimus et & gt; ng / mL pour la cyclosporine, antécédents de traitement par prednisone à forte dose au cours des mois précédents ≥ mg de prednisone pour & gt; mois ou & gt; impulsions de gramme de méthylprednisolone intraveineuse, réception d’un anticorps lymphocytaire dans les mois précédents, prophylaxie au triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ ou prophylaxie à la pyriméthamine à tout moment depuis la transplantation depuis au moins mois, rejet d’allogreffe dans les mois précédents, antécédents de cytomégalovirus CMV Infection ou maladie au cours des mois précédents et numération lymphocytaire et neutrophile moyenne dans les jours qui ont suivi l’événementDans les centres participants, l’utilisation de TMP-SMZ est un seul comprimé à double dose administré plusieurs fois par semaine pendant plusieurs mois comme une prophylaxie contre Pneumocystis jiroveci. les patients, les caractéristiques cliniques et les données de laboratoire au moment de l’infection par la toxoplasmose, le traitement et les résultats ont été évalués de manière exhaustive l’infection par le CMV et la maladie ont été définies comme décrit ailleurs

Études microbiologiques

La sérologie Toxoplasma a été réalisée en utilisant un immunodosage par microparticules chimiluminescentes comme test de dépistage ARCHITECT, Abbott En cas de résultat de dépistage positif, un test fluorescent lié aux enzymes a été utilisé pour la détection des immunoglobulines M MiniVidas, BioMerieux Tous les tests sérologiques ont été effectués selon les instructions du fabricant. PCR pour la détection de T gondii a été réalisée comme décrit ailleurs

Analyses statistiques

Pour détecter les différences statistiquement significatives entre les groupes spécifiés, nous avons utilisé le test with avec correction de continuité pour les variables catégorielles et le test t de Student pour les variables continues. Les OR ont été calculés pour les facteurs de risque potentiels de la toxoplasmose. La toxoplasmose incluait toutes les variables statistiquement significatives en analyse univariée et toutes les variables cliniquement pertinentes, statistiquement significatives ou non L’analyse a été réalisée avec le modèle de régression logistique par étapes du progiciel SPSS SPSS, une société IBM Dans toutes les analyses, P values ​​& lt; ont été considérées comme statistiquement significatives

RÉSULTATS

Épidémiologie

Vingt-deux cas de toxoplasmose ont été identifiés parmi les receveurs de transplantation dans les hôpitaux avec des programmes actifs de transplantation d’organes. Ce chiffre représentait% de tous les receveurs de greffe et inclus de% receveurs de cœur, de% receveurs de rein et% de receveurs de foie. receveurs du pancréas, du poumon ou de l’intestin grêle La fréquence de la toxoplasmose était significativement plus élevée chez les receveurs de cœur que chez les receveurs de reins et de foie de [%] par rapport à [%]; P & lt; Le délai médian de diagnostic de la toxoplasmose après la transplantation était de plusieurs jours. – Dix jours de patients en% ont reçu un diagnostic de toxoplasmose dans les premiers mois après la transplantation et ont été diagnostiqués entre les mois et après la transplantation. de la toxoplasmose dans les premiers mois après la transplantation

Facteurs de risque de la toxoplasmose

Les facteurs de risque analysés pour les patients et les sujets témoins appariés sont présentés dans le tableau en analyse univariée, une toxoplasma séropositive antérieure avant la transplantation, le diagnostic de la maladie CMV au cours des mois précédents, et la réception de fortes doses de prednisone au cours des mois précédents étaient significativement associés. avec la toxoplasmose

Tableau Analyse univariée des facteurs de risque de la toxoplasmose chez les receveurs de transplantation d’organes solides Patients à cas variable n = sujets témoins n = OR% CI P Valeur Sexe masculin – Âge, années, intervalle médian – – – D / R Toxoplasma séropositif D / R- & lt ; D inconnu / R- D- / R- D- / R … D / R D inconnu / R D / R inconnu D inconnu / R inconnu Statut sérologique négatif avant la transplantationa – & lt; Diabète sucré – Transfusions sanguines antérieures – Prophylaxie avec TMP-SMZ à tout moment depuis la transplantation – Prophylaxie à la pyriméthamine à tout moment depuis la transplantation … – Réception d’une prophylaxie antifongique au moment de l’événementb – Réception de la prophylaxie CMV au moment de l’événementb – CMV au cours des mois précédentsc – Rejet de l’allogreffe au cours des mois précédents – Nombre de lymphocytes dans les jours précédents, cellules médianes / mm – – – Nombre de neutrophiles dans les jours précédents, cellules médianes / mm – – – Réception de la prednisone élevée au cours des mois précédentsd – Taux médian élevé d’inhibiteurs de la calcineurine au cours de la journée précédente … – Réception d’un anticorps appauvrissant les lymphocytes au cours des mois précédents – Patients à cas variable n = sujets témoins n = OR% CI P Valeur Sexe masculin – Âge, années, intervalle médian – – – D / R Toxoplasma serostatusa D / R- & lt; D inconnu / R- D- / R- D- / R … D / R D inconnu / R D / R inconnu D inconnu / R inconnu Statut sérologique négatif avant la transplantationa – & lt; Diabète sucré – Transfusions sanguines antérieures – Prophylaxie avec TMP-SMZ à tout moment depuis la transplantation – Prophylaxie à la pyriméthamine à tout moment depuis la transplantation … – Réception d’une prophylaxie antifongique au moment de l’événementb – Réception de la prophylaxie CMV au moment de l’événementb – CMV au cours des mois précédentsc – Rejet des allogreffes au cours des mois précédents – Nombre de lymphocytes dans les jours précédents, cellules médianes / mm – – – Nombre de neutrophiles dans les jours précédents, cellules médianes / mm – – – Réception de prednisone élevée dans les mois précédentsd – Niveau médian élevé de l’inhibiteur de la calcineurine dans les … – Réception de l’anticorps anti-lymphocytaire au cours des mois précédents – Les données ne sont pas% des patients, sauf indication contraireAbbre viations: IC, intervalle de confiance; CMV, cytomégalovirus; D, donneur; OU, odds ratio; R, destinataire; TMP-SMZ, triméthoprime-sulfamethoxazoleaToxoplasma séropositif était disponible chez% des donneurs et chez% des receveurs. Le temps d’intoxication était défini comme le temps de toxoplasmose pour les patients et comme temps équivalent depuis la transplantation pour les sujets témoins appariés. Site de CMV patients atteints de maladie: syndrome viral n =, maladie digestive n =; cas: syndrome viral n =, maladie digestive n =, pneumonite n = dLa forte prednisone a été définie comme ≥ mg de prednisone pendant ≥ mois ou & gt; impulsions de gramme de méthylprednisolonee intraveineuseLe niveau d’inhibiteur médian de la calcineurine a été défini comme & gt; μ / mL pour le tacrolimus et & gt; ng / mL pour la cyclosporineView LargeAprès l’application d’un modèle de régression logistique Tableau, une transplantation antérieure de Toxoplasma séropositif antérieur était le seul facteur de risque indépendant de toxoplasmose chez les receveurs SOT OU, [% intervalle de confiance {CI}, -]; P =

Tableau Facteurs de risque indépendants de la toxoplasmose chez les receveurs de transplantation d’organes solides définis par la régression logistique multivariée Variable OU% CI P Valeur Sexe masculin – Âge, années – Prophylaxie TMP-SMZ à tout moment depuis la transplantation – Réception d’une forte dose de prednisone au cours des mois précédents – Maladie à CMV au cours des mois précédents – Séropositivité avant transplantation – Variable OR% CI P Valeur Sexe masculin – Âge, années – Prophylaxie TMP-SMZ à tout moment depuis la transplantation – Réception de la prednisone à forte dose au cours des mois précédentsa – Maladie CMV au cours des mois précédents – Statut sérologique négatif avant la transplantation – Les variables incluses dans l’analyse étaient le sexe, l’âge, la prophylaxie TMP-SMZ à tout moment depuis la transplantation, la prise de prednisone à forte dose au cours des mois précédents, la maladie à CMV les mois précédents et le statut sérologique négatif avant la transplantation. : IC, intervalle de confiance; CMV, cytomégalovirus; OU, odds ratio; TMP-SMZ, triméthoprime-sulfaméthoxazole La prednisone à haute dose a été définie comme ≥ mg de prednisone pendant ≥ mois ou & gt; impulsions de gramme de méthylprednisolone par voie intraveineuseView Large

Caractéristiques cliniques de la toxoplasmose chez les bénéficiaires de l’étude SOT

Les caractéristiques cliniques des receveurs de SOT atteints de toxoplasmose sont présentées dans le Tableau 16. Les patients étaient des hommes, avec un âge médian de plusieurs années. Le diagnostic a été fait quelques jours après l’apparition des manifestations cliniques.

Tableau Caractéristiques cliniques, traitement et résultats des receveurs de transplantation d’organes pleins avec la toxoplasmose Patients variables,% Sexe entre hommes Âge, années, intervalle médian – Transplantation Cœur Rognon Foie Toxoplasmose primaire Jours à l’apparition des symptômes après la transplantation, intervalle médian – Jours de symptômes jusqu’à diagnostic, gamme médiane – Manifestations cliniques Température & gt; ° C Dyspnée Toux Mal de tête Confusion Signes neurologiques focaux Anomalies visuelles Hépatosplénomégalie Agrandissement ganglionnaire Choc lors de la présentation Site d’infection par Toxoplasma Pneumopathie Myocardite Abcès du cerveau Choriorétinite Méningite Maladie disséminée créatinine sérique & gt; mg / dL à la présentation Nombre de leucocytes & gt; cellules / mm à la présentation Méthode diagnostique Séroconversion Examen histopathologique Échantillon PCR positif Autopsie Infection coexistante Infection bactérienne Infection à CMV Infection fongique Admission à l’USI Ventilation mécanique Traitement antimicrobien Sulfadiazine plus pyriméthamine Jours de traitement antimicrobien, plage médianeb – Jours d’hospitalisation, plage médianeb – Mortalité brute Variable Patients , Non% Sexe masculin Âge, années, intervalle médian – Transplantation Cœur Rein Foie Toxoplasmose primaire Jours à l’apparition des symptômes après la transplantation, intervalle médian – Jours de symptômes jusqu’au diagnostic, intervalle médian – Manifestations cliniques Température & gt; ° C Dyspnée Toux Confusion Maux de tête signes neurologiques focaux des anomalies visuelles Hépatosplénomégalie Lymphe agrandissement du nœud de choc à la présentation du site de l’infection par Toxoplasma Pneumopathie myocardite Abcès cerveau Choriorétinite Méningite maladie disséminée créatinine sérique & gt; mg / dL à la présentation Nombre de leucocytes & gt; cellules / mm lors de la présentation Méthode diagnostique Séroconversion Examen histopathologique Échantillon PCR positif Autopsie Infection coexistante Infection bactérienne Infection à CMV Infection fongique Admission à l’USI Ventilation mécanique Traitement antimicrobien Sulfadiazine plus pyriméthamine Jours de traitement antimicrobien, plage médianeb – Jours d’hospitalisation, plage médianeb – Mortalité brute Données non% des patients, sauf indication contraireAbbreviations: CMV, cytomégalovirus; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; PCR, amplification en chaîne par polymérase; TMP-SMZ, triméthoprime-sulfaméthoxazole Dix-huit patients étaient séronégatifs avant la transplantation et étaient considérés comme des infections primaires. Les patients qui sont morts ont été exclus de l’analyse. Les patients SOT-séronégatifs recevant une prophylaxie TMP-SMZ ou une prophylaxie à la pyriméthamine ont développé une toxoplasmose plus tard après la transplantation. ; P = La toxoplasmose n’a été observée chez aucun patient sous prophylaxie TMP-SMZ ou prophylaxie à la pyriméthamine. Plus de la moitié des patients avaient de la fièvre au diagnostic. Les autres manifestations cliniques sont détaillées dans le tableau, les symptômes respiratoires et neurologiques étant les plus fréquents. maladie disséminée, qui était présente chez les patients Autres manifestations: myocardite, abcès cérébraux, choriorétinite, hépatosplénomégalie, hypertrophie des ganglions lymphatiques et méningite Deux patients ont présenté un choc septique à la présentation. Cinq receveurs SOT atteints de toxoplasmose% présentaient une infection co-existante CMV

Diagnostic

Le diagnostic de toxoplasmose a été établi par ≥ des méthodes suivantes: séroconversion dans les cas, examen histopathologique dans les cas de biopsie percutanée myocardique dans les cas, biopsie cérébrale dans le cas, et PCR positive dans les cas un échantillon sanguin positif dans le cas et un lavage broncho-alvéolaire positif liquide dans le cas où un test de PCR a été effectué dans des échantillons de patients: sang périphérique dans les cas, liquide céphalo-rachidien dans les cas, et lavage broncho-alvéolaire dans les cas

Traitement et résultats

Comme indiqué dans le tableau, les patients ont été traités par sulfadiazine plus pyriméthamine. Chez les receveurs SOT diagnostiqués par nécropsie, aucun traitement antibiotique spécifique n’a été initié. La sulfadiazine ayant des effets secondaires associés, le traitement doit être remplacé par de la clindamycine et dans un autre cas par l’atovaquone. la durée médiane de l’administration des antimicrobiens était de quatre jours. Quatre patients ont dû être admis à l’unité des soins intensifs; Ventilation mécanique Taux de mortalité brut de% des patients Deux patients diagnostiqués à la nécropsie ont présenté une maladie disséminée et sont décédés d’une défaillance multiviscérale. Le patient restant est décédé quelques jours après le diagnostic de toxoplasmose dû à une insuffisance respiratoire et à une infection concomitante au CMV.

DISCUSSION

Dans la présente étude multicentrique, la fréquence de la toxoplasmose chez les receveurs de SOT était de% La fréquence était la plus élevée chez les receveurs de cœur% Ce dernier chiffre concorde avec celui trouvé dans une autre étude espagnole En revanche, aucun épisode de toxoplasmose n’a été observé dans une cohorte de receveurs de SOT au Canada, où la séroprévalence était faible . Dans la présente étude cas-témoin appariée, le seul cas de toxoplasmose a été signalé. Ce résultat est corrélé avec des études observationnelles antérieures, impliquant principalement des receveurs cardiaques. L’incidence de la toxoplasmose chez les receveurs cardiaques séronégatifs recevant un organe d’un donneur séropositif a été aussi élevée que chez les receveurs séropositifs pour la toxoplasmose. comme% -% En effet, dans le rapport, la toxoplasmose est survenue Parmi les patients séronégatifs qui ont reçu des allogreffes cardiaques de donneurs séropositifs mais chez aucun des patients séropositifs Des rapports antérieurs de toxoplasmose chez des receveurs de SOT sans cœur ont également suggéré que les patients séronégatifs courent un risque élevé de développer cette complication infectieuse TMP-SMZ indiqué comme prophylaxie de la pneumonie à P. jiroveci chez les receveurs de SOT De plus, il a récemment été trouvé un facteur de protection contre la listériose Les résultats d’études observationnelles, incluant un grand nombre de transplantés, suggèrent que TMP-SMZ pourrait aussi être efficace. Il est important de noter qu’aucun des patients de la présente étude n’a développé de toxoplasmose pendant la prophylaxie par TMP-SMZ. La plupart de nos cas de toxoplasmose étaient des infections primaires et sont survenus dans les premiers mois après la transplantation. la pneumonite, la myocardite et les abcès cérébraux étaient les manifestations les plus fréquentes ns Il convient de noter que l’atteinte pulmonaire et la maladie disséminée étaient particulièrement fréquentes. D’autres investigateurs ont précédemment documenté des manifestations cliniques similaires chez les greffés La séroconversion était la méthode la plus fréquemment utilisée pour établir le diagnostic de toxoplasmose dans la présente étude. pour déterminer Toxoplasma serostatus avant la transplantation Cependant, il convient de noter que certains patients sévèrement immunodéprimés atteints de toxoplasmose peuvent ne pas développer une réponse sérologique mesurable À cet égard, le test PCR a été rapporté comme un outil utile pour diagnostiquer la toxoplasmose chez les patients atteints du SIDA. La spécificité des techniques de PCR a été estimée à%, avec une sensibilité allant de% à% selon le test et l’échantillon utilisé Taux brut de mortalité chez nos receveurs de SOT atteints de toxoplasmose Dans les rapports précédents, la mortalité était supérieure à Les décès dans la plupart des cas de toxoplasmose signalés ont été associés à un retard du diagnostic et à un traitement ciblé Par conséquent, les médecins devraient envisager la toxoplasmose dans le diagnostic différentiel des receveurs SOT séronégatifs avec fièvre, infiltrats pulmonaires, troubles neurologiques. L’étude multicentrique et rétrospective présente certaines limites qui doivent être reconnues. Premièrement, le nombre de patients était relativement petit. Deuxièmement, comme cela se produit dans l’analyse rétrospective, la collecte de données dépend de l’exactitude des données cliniques. données qui ont été enregistrées au moment de l’événement clinique Troisièmement, les pratiques peuvent avoir varié selon les centres participants en Espagne et parmi les différents types de transplantations. En conclusion, la toxoplasmose chez les receveurs de SOT est rare mais entraîne une morbidité et une mortalité importantes. précoce et correctement traité Basé D’après nos résultats, les receveurs séronégatifs avant la transplantation présentent le risque le plus élevé de développer cette infection opportuniste et devraient recevoir une prophylaxie TMP-SMZ pendant des mois et recevoir un suivi attentif. Cependant, il peut être nécessaire de donner un cours prophylactique supplémentaire en cas de rejet. les épisodes nécessitent un traitement immunosuppresseur accru

Remarques

Aide financière

Ce travail a été soutenu par le Ministère de la Culture et de l’Innovation de l’Institut de Santé Carlos III et cofinancé par le Fonds Européen de Développement Régional « Un Chemin pour Atteindre l’Europe », Réseau Espagnole de Recherche sur les Maladies Infectieuses REIPI RD / et Infection en Transplantation Groupe d’étude des patients GESITRA de la Société Espagnole des Maladies Infectieuses et de la Microbiologie Clinique SEIMC MB est le récipiendaire d’une bourse de recherche de l’Institut d’Investigation Biomédicale de Bellvitge IDIBELL, Barcelone, Espagne Un GR est le récipiendaire d’une bourse de recherche Rio Hortega Institut de Salud Carlos III, Madrid, Espagne

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués