Durées pour les chimistes médicinaux: Are Nous devons blâmer?

En raison du nombre décroissan liret

d’approbations de nouveaux médicaments malgré l’augmentation de l’investissement en R & D,

de nombreuses entreprises pharmaceutiques ont été contraints d’appliquer la réduction des effectifs

des opérations de recherche et de l’externalisation agressive des emplois à faible coût

fournisseurs. Il ne fait aucun doute que les chimistes ont souffert

beaucoup des efforts de consolidation récents. Mon coeur va

aux nombreuses chimistes médicinaux qualifiés et expérimentés touchés

par la vague de mesures de restructuration. Inutile de dire que c’est également

difficile, sinon plus, pour les étudiants des collèges et des cycles supérieurs

boursiers postdoctoraux pour faire face au sentiment d’incertitude

face sans doute le pire marché du travail d’entrée de gamme en années.Il

ont eu beaucoup de discussions sur ce qui a mal tourné et qui

est à blâmer. Peut-être, les maladies faciles ont été abordées et nous sommes

traiter les maladies complexes restantes dont nous avons peu

compréhension. Le fardeau réglementaire sans cesse croissant a joué

rôle dans les coûts croissants et le temps passé sur l’apport d’un candidat-médicament

au marché. L’obsession des médicaments blockbusters a incité de nombreux

entreprises à poursuivre un ensemble similaire de cibles thérapeutiques (et, comme

un résultat, ils ont échoué ensemble). Avec le recul, peut-être notre industrie

a surinvesti dans la chimie médicinale avec l’espoir que

les résultats du projet du génome humain apporterait énormément

possibilités de découverte de médicaments, et nous sommes maintenant simplement régresser à

où nous étions dans l’ère pregenome.Malheureusement, comme médicament

chimistes, nous avons peu de contrôle sur

ces problèmes et défis. Le plus inquiétant est que,

même si l’industrie pharmaceutique regagne du terrain dans le futur,

cela ne peut pas nécessairement conduire à un rebond du nombre de médicaments

emplois chimie dans ce pays. Que pouvons-nous changer pour inverser la

tendance à la baisse actuelle dans notre domaine? C’est une question qui hante

beaucoup d’entre nous maintenant plus que jamais. Après réflexion, je suis arrivé avec

un élément que nous pouvons changer ―

ma carrière professionnelle en tant que chimiste médicinal 16 ans

il y a quelque temps, les opérations de recherche de découverte de médicaments se transformaient en un jeu de

Nombres. La technologie de criblage a considérablement amélioré

les années et a permis le dépistage d’un plus grand nombre de composés

dans une courte période de temps. Les chimistes médicinaux ont dû faire quelques ajustements

pour satisfaire l’appétit du paradigme du dépistage rapide. Synthétique

routes qui produisent un grand nombre d’analogues en incorporant une variété

de fragments en moins d’étapes ont été considérés comme la stratégie préférée.

Consciemment, ou inconsciemment, le design moléculaire a été conduit plus

par “ ce que nous pouvons synthétiser ” plutôt que “

nous croyons est la meilleure molécule ” .Malheureusement, cette

le mouvement a eu des conséquences inattendues.

Composés fabriqués par les chimistes médicinaux de nos jours sont de plus en plus

devenir modulaire avec un certain nombre de fragments plats reliés par la routine

réactions de couplage. Ceci est en accord avec une analyse récente du Dr.

Patrick Walters ’ groupe, qui a constaté que la fraction de carbones sp3 pour les molécules publiées dans le Journal of

La chimie médicinale a diminué régulièrement entre 1995 et 2009.1 Ces types de composés se sont révélés

efficace pour certaines cibles thérapeutiques, notamment les protéines kinases.

D’un autre côté, cela me fait me demander si nous avons exploré

une très petite zone de l’espace chimique semblable à la drogue en utilisant ces composés.Une des préoccupations est la probabilité d’identifier la drogue

ligands pour une cible thérapeutique donnée, la soi-disant “ druggability ”

de la cible, a été défini par ces composés, représentant un

petite section d’espace chimique semblable à la drogue. Sont des protéines G aminergiques

les récepteurs couplés (GPCR) sont en réalité plus faciles à administrer que d’autres types

des cibles? Ou sommes-nous simplement surconcentrer sur la zone de produit chimique

espace contenant des composés susceptibles de toucher les GPCR aminergiques? Est-ce

impossible de perturber les interactions protéine &#x02013 avec un petit

molécule? Ou perdons-nous l’espace chimique encore inexploré?

pour la protéine – les modulateurs d’interaction de protéine parce que nous continuons

faire des composés similaires à ceux déjà synthétisés?

Il y a 10 ans, le Dr Eric Lander a déclaré avec éloquence

sur les cibles druggable.2 “ Qu’est-ce que

’ druggable &#x02019 ;? Je me souviens quand les protéines kinases n’étaient pas

considéré comme druggable! Donc, je n ’ t prendre beaucoup de stock dans ’ druggable ’

comme étant une définition de la nature. Druggable est simplement une description

de l’état actuel de nos capacités. ” Si je suis autorisé à

faire un changement mineur (et biaisé) à sa déclaration, je remplacer

“ nos capacités ” avec “ chimistes ’ capacités &#x0201d ;.

Il est entre les mains des chimistes médicinaux d’explorer de nouveaux espaces chimiques

et transformer des cibles considérées indubitables en druggable.Si les protéines liant la pénicilline sont présentées comme nouvelles thérapeutiques

cibles (sans la connaissance de la pénicilline) aujourd’hui, nous aurions

une mince chance de découvrir β -lactams à travers notre médicament actuel

pratiques de chimie. Les protéines liant la pénicilline seraient unanimement

considérés comme des cibles infranchissables. Je me demande parfois combien d’autres

les cibles thérapeutiques potentiellement significatives ont été étiquetées comme indubitables

juste parce que l’espace chimique représentant leurs ligands n’a jamais

été exploré. Le nombre décroissant d’approbations de nouveaux médicaments peut être

moins partiellement attribué à notre focalisation biaisée sur la gamme limitée

des cibles thérapeutiques que nous considérons comme des médicaments. Et peut-être que nous sommes

payer le prix pour notre négligence des cibles étiquetées comme undruggable.Une autre conséquence involontaire de la médicine axée sur la faisabilité

la pratique de la chimie a eu un impact plus direct sur les chimistes médicinaux,

particulièrement aux États-Unis. En cours de rester à jour

avec le jeu des nombres, la chimie médicinale a progressivement évolué en

“ tout le monde peut le faire ” chimie. Réactions complexes

nécessitent des connaissances considérables et des compétences techniques sont évitées

autant que possible. Le choix des composés cibles sont plus souvent

déterminé par ce qui peut être assemblé à partir de départ disponible dans le commerce

matériaux. Quand les chimistes d’entrée de gamme viennent de laboratoires académiques

proposer des molécules cibles complexes qui ne peuvent être faites que par une série

des réactions non conventionnelles, à quelle fréquence les rejetons-nous en disant,

“ Ce ’ s est très intéressant, mais soyons réalistes.

Pourquoi ne pas faire cette série de composés à la place? Trois

étapes faciles et vous pouvez faire plusieurs analogues. ”? Je vais

admettre que je suis coupable de faire partie de cette dévolution. je

plus tard réalisé que, au fil du temps, nous avons été sans le savoir

transformer la chimie médicinale en un produit idéal à sous-traiter.

La première phase de l’externalisation a eu lieu au niveau national. Mais il

a progressivement migré dans d’autres pays, tels que la Chine et l’Inde,

où une infrastructure technologique solide a été établie pendant

ces dernières années et, plus important encore, où la main-d’œuvre qualifiée

devenir plus facilement disponible à des coûts de main-d’œuvre moins élevés. Nous avons peu

avantage concurrentiel si nous continuons à faire des produits qui peuvent être faits

dans les parties les moins bien payées du monde. Cela est évident à partir des milliers

des positions de chimie médicinale qui ont été éliminés dans ce

Dans son article de point de vue concernant le statut actuel

de médicament

chimie, le Dr Derek Lowe a déclaré que les chimistes

pour offrir à leurs employeurs quelque chose qui ne peut être obtenu à moindre coût

à Shanghai ou Bangalore. ” 3 je pourrais

pas d’accord avec lui plus. Dr Lowe a suggéré l’adaptabilité comme l’un des

les principaux avantages des chimistes. Il m’est apparu, cependant, que

un autre moyen de sortir de la crise actuelle pourrait être dans la direction opposée.

Que diriez-vous de spécialiser dans ce que la plupart d’entre nous sont formés à faire, et ce que

nous faisons de mieux, la chimie organique synthétique? Pouvons-nous le prendre au niveau

de notre plein potentiel, apporter tout ce que nous avons à la table, prendre

étapes supplémentaires, et commencer à faire des molécules qui ne peuvent être faites ailleurs? Évidemment, cela n’aurait pas beaucoup de sens si les chimistes travaillent

sur les cibles de druggable existantes pour lesquelles des ligands efficaces peuvent

être facilement synthétisé. Cependant, les molécules émergent du nouveau niveau

d’engagement peut être appliqué aux objectifs longtemps considérés comme indubitables.

Une analyse perspicace du groupe du Dr Brian Shoichet ’

que près de 80% des échafaudages annulaires parmi les produits naturels

non représentés parmi les molécules disponibles dans le commerce, 4 probablement en raison de leur accessibilité synthétique limitée.

Cela peut être un bon exemple d’espace chimique inexploré qui peut être

conquis par des chimistes avec une expérience pratique considérable et technique

compétence. Comme l’a judicieusement souligné le groupe du Dr Derek Tan, 5 c’est peut-être le genre d’approche qui se développe

la gamme de cibles druggable. Si plus de cibles pharmacologiques sont identifiées

en explorant plus d’espace chimique difficile, qui devrait conduire à

plus de possibilités d’emploi pour les médicaments les plus compétents et les plus qualifiés

chimistes, dont beaucoup peuvent être trouvés ici aux États-Unis.Il semble cliché, mais l’innovation a créé la majeure partie de

Emplois américains aujourd’hui, et ce sera certainement la force qui

crée les emplois de demain. Nous avons sans doute le plus talentueux et

bassin de chimistes synthétiques bien formés dans le monde, qui pourrait contribuer

idées novatrices pour résoudre les défis les plus difficiles. cependant,

nous avons, au contraire, découragé les idées novatrices et non conventionnelles

dans la pratique de la chimie médicinale. Nous n’avons pas élevé la barre

pour nos chimistes les plus compétents et les plus compétents. Nous n’avons pas réussi à les fournir

avec la possibilité de réaliser leur plein potentiel et pousser le

les frontières de la chimie médicinale. Steve Jobs a dit une fois, “

vous grandissez, vous avez tendance à avoir

dit que le monde est comme ça, et que ta vie est juste pour vivre

votre vie à l’intérieur du monde. Essayez de ne pas trop frapper les murs.

Essayez d’avoir une belle vie de famille. Amusez-vous, économisez un peu d’argent. ”

Les ordinateurs et les drogues ne sont pas tout à fait les mêmes, mais sa déclaration capture

l’état d’esprit actuel de nombreuses chimistes médicinales. Peut-être que nous, le médicament

chimistes, doivent frapper plus souvent dans les murs, casser des murs

de temps en temps, et explorez l’inexploré. C’est difficile? Absolument.

Le succès est-il garanti? Pas du tout. Mais cela peut être l’un des rares

options pour les chimistes médicinaux à “ avoir une belle vie de famille,

amusez-vous, économisez un peu d’argent ” dans ce pays.