Contrôle spontané de la réplication virale au cours de l’infection primaire par le VIH: quand le statut de «contrôleur du VIH» est-il établi

Huit patients de la cohorte ANRS PRIMO ont connu un contrôle viral spontané précoce. Le contrôle viral a été établi une médiane de mois après l’infection primaire par le virus de l’immunodéficience humaine et a duré une médiane des années. suivre

L’absence de données entrave les tentatives de comprendre comment le contrôle du VIH est établi. Nous avons eu l’opportunité d’étudier des patients qui ont été infectés par le VIH. ont été inclus dans la cohorte PRIMO française au moment de l’infection primaire par le VIH et ont ensuite présenté un contrôle spontané de la réplication virale. Ce rapport se concentre sur l’évolution précoce de l’infection par la mesure des paramètres immunologiques et virologiques. Le protocole d’étude a été approuvé par le Comité d’éthique de Paris Cochin, et tous les patients ont donné leur consentement éclairé par écrit. L’infection primaire au VIH est diagnostiquée sur la base d’un Western blot négatif ou incomplet sans antipneumococcique. anti-p avec ARN VIH détectable pour% des cas ou sur la base d’un intervalle de & lt; mois entre un négatif et un résultat positif de dosage immuno-enzymatique pour les cas restants Les patients sont inclus dans les mois après la date de l’infection, que nous avons estimée dans notre étude précédente Tous les patients naïfs de traitement à l’inscription. les échantillons biologiques sont collectés à l’inclusion, au, et mois, puis tous les mois par la suite Nous avons sélectionné pour cette analyse les patients qui n’ont pas reçu de traitement antirétroviral pendant au moins des mois après la date estimée de l’infection. Le taux d’ADN du VIH est déterminé chaque année à chaque centre clinique. Le niveau d’ADN du VIH est déterminé chaque année à l’aide d’échantillons congelés. Le taux d’ADN total du VIH est extrait des cellules mononucléaires du sang périphérique et quantifié par une chaîne de polymérase en temps réel. réaction avec une limite de détection des copies / PBMC Les tests de génotype de résistance et de sous-type viral sont effectués à l’inscription Les relations phylogénétiques sont déterminées en comparant la séquence du gène de la transcriptase inverse de la souche obtenue lors de l’infection primaire par le VIH avec celle des sous-types représentatifs disponibles dans la base de données VIH et avec la souche isolée lors du rebond viral dans les contrôleurs transitoires L’utilisation des corécepteurs X ou RX est déterminée après séquençage en boucle V à l’aide de différentes règles génotypiques ou algorithmes Définitions et analyse statistique Les premiers contrôleurs VIH étaient définis comme des patients dont les taux d’ARN VIH étaient & lt; copies / mL pendant au moins un mois Ce seuil a été choisi pour que toutes les valeurs de charge virale obtenues depuis la création de la cohorte puissent être prises en compte. Les contrôleurs Elite avaient toujours des niveaux d’ARN VIH indétectables, c’est-à-dire & lt; copies / mL pendant la période de contrôle Le temps de contrôle viral a été calculé comme l’intervalle entre la date estimée de l’infection et le premier niveau d’ARN du VIH de & lt; Les comparaisons entre les premiers contrôleurs du VIH et les autres patients étaient basées sur le test de Wilcoxon non paramétrique pour les variables continues. Les pourcentages ont été comparés en utilisant le test χtest et le test exact de Fisher. Résultats de juin Parmi les patients non traités après l’inclusion dans la cohorte, le taux d’ARN du VIH a spontanément diminué à & lt; copies / mL et sont restés à ce niveau pendant au moins mois pour les patients Six patients étaient des hommes homosexuels ou bisexuels, et étaient des femmes Leur âge médian à l’inclusion était des années, sept ans patients ont été infectés par le virus de sous-type B CRF_AG virus Aucune résistance génotypique détectée Le virus était probablement R-tropique pour tous les patients Trois patients étaient positifs pour l’antigène leucocytaire humain HLA-B c.-à-d. Patients B, F et H, et le patient était positif pour HLA-B c.-à-d. Le taux médian d’ARN du VIH à l’inclusion était statistiquement significativement plus bas pour les premiers contrôleurs du VIH que pour les non-contrôleurs contre les copies log / mL L’intervalle médian entre l’infection et l’inscription ne différait pas entre les groupes Comparés aux non-contrôleurs, les premiers contrôleurs avaient également un pourcentage de cellules CD médian significativement plus élevé% vs Pour les premiers contrôleurs, le nombre de cellules CD absolues médianes tendait à être supérieur à celui des non-contrôleurs. En outre, pour les premiers contrôleurs, le nombre de cellules CD et le niveau d’ADN du VIH cellulaire avaient tendance à être plus élevés. inférieur à celui des non-contrôleurs Les caractéristiques démographiques ne différaient pas significativement entre les groupes, pas plus que la fréquence de l’infection primaire symptomatique, bien que les symptômes étaient légers pour les contrôleurs

Tableau Vue largeTéléchargement Comparaison entre le VIH et le VIH chez les patients non contrôleurs au moment de l’inscription dans la Cohorte PRIMO française Voir la grande diapositiveTéléchargement Comparaison entre le VIH et le VIH chez les patients non contrôleurs au moment de l’inscription Cohorte PRIMO Les premiers contrôleurs ont été suivis pendant une durée médiane de plusieurs années. La figure montre l’évolution temporelle de l’infection par la mesure du taux d’ARN du VIH et du nombre de cellules CD de chaque patient. copies / mL pendant l’infection primaire par le VIH, alors que la charge virale du patient E était initialement élevée avant de diminuer à & lt; copies / mL en mois La charge virale du patient G était toujours indétectable, c’est-à-dire, & lt; copies / mL pendant la période de contrôle Dans l’ensemble, l’intervalle entre l’infection et le contrôle viral, c’est-à-dire le premier niveau d’ARN du VIH de & lt; copies / mL variait de & lt; mois date d’inscription aux mois, avec une médiane de mois Contrôle viral a duré une médiane des années gamme, – années

Résultats de l’ARN viral [VIH] des patients diagnostiqués avec une infection primaire par le VIH et inscrits dans la cohorte PRIMO de l’Agence Nationale de Recherche sur le Sida, présentant un contrôle précoce du VIH défini comme des niveaux consécutifs d’ARN du VIH & lt; copies / mL pour & gt; mois A, Patients ayant un taux de VIH-ARN plasmatique contrôlé de façon soutenue & lt; – copies / mL pendant la période de suivi B, Patients ayant un contrôle transitoire du VIH au moins au niveau de l’ARN du VIH & gt; copies / mL après une période de contrôle de & gt; mois, avec de faibles niveaux de virémie fluctuants ou un fort rebond viral. Les antigènes leucocytaires humains HLA-A et HLA-B sont administrés à tous les patients. Quatre patients sont restés contrôleurs tout au long du suivi Le taux d’ARN VIH du patient A était indétectable copies / mL pendant des années, alors que les taux d’ARN du VIH pour les patients B, C et D ont fluctué de & lt; aux copies / mL Les autres patients, c’est-à-dire les patients E, F, G et H ont eu un rebond viral pendant le suivi. Le taux d’ARN du VIH a légèrement augmenté & gt; copies / mL pour les patients E et F Les patients G et H, qui étaient initialement des contrôleurs d’élite, ont rebondi après des années; sur la base de l’analyse phylogénétique, le patient G a été surinfecté par un autre virus de sous-type B, alors que le patient H a retrouvé son rebond initial. Le taux médian d’ADN du VIH a diminué spontanément depuis les copies de log au diagnostic et les PBMC puis est resté stable Pendant la période de contrôle viral, les numérations cellulaires CD étaient stables, avec le nombre médian absolu de cellules / mmat diagnostic primaire d’infection VIH et cellules / mmat la dernière visite de la gamme de contrôle viral, – cellules / mm; pourcentage médian de cellules CD,%; Le nombre de cellules CD a diminué rapidement lorsque le contrôle du VIH a été perdu. Discussion Chez les patients diagnostiqués pendant l’infection primaire par le VIH et non traités, les patients ont montré un contrôle viral. Chez tous ces patients, le contrôle est apparu peu après l’infection. intervalle médian de l’infection de mois et une durée médiane de contrôle des annéesCe phénomène de contrôle viral est rarement observé chez les patients infectés par le VIH primaire, même chez les patients non traités ayant un meilleur statut clinique et biologique que les patients sous traitement antirétroviral Il est concevable que les patients avec des charges virales initialement élevées prennent plus de temps pour contrôler le virus, mais nous n’avons observé aucun cas de contrôle viral survenant plus tard dans l’évolution de l’infection. Infection par le VIH, et ceci n’était pas dû à un intervalle d’infection plus long que celui des autres patients, c.-à-d. Il est à noter que la capacité à inhiber la réplication virale était hétérogène parmi eux; des contrôleurs, avait une charge virale indétectable à savoir, & lt; Le rôle respectif du virus, des facteurs de l’hôte et des réponses immunitaires dans le contrôle spontané du VIH n’est pas clair [,, -] Pour les patients, le virus était détectable pendant les premières semaines après l’infection, ce qui suggère que ces patients ont été infectés par des virus compétents pour la réplication, comme cela a déjà été décrit ailleurs pour les contrôleurs VIH à long terme La nature précoce du contrôle viral indique un rôle prédominant des facteurs génétiques et / ou de l’immunité innée. semblent être impliqués, avec HLA-B étant surreprésenté [,, -] Dans la cohorte PRIMO, la fréquence de la positivité HLA-B chez les premiers contrôleurs% était significativement plus élevée que celle observée chez les autres patients non traités% Ces marqueurs sont en effet associés à des réponses immunitaires innées et acquises L’intensité et l’étendue des réponses cellulaires CDT spécifiques au VIH doivent être étudiées dans ce contexte [,,] Viral c ontrol a ensuite été perdu pour les contrôleurs d’élite et pour d’autres contrôleurs, par différents mécanismes; Le contrôleur d’élite, qui ne portait pas HLA-B, a été surinfecté par une souche différente de VIH-, sans contrôle ultérieur. Ceci contraste avec le patient décrit par Rachinger et al qui portait HLA-B, ce qui peut expliquer le contrôle de sa surinfection. D’autres cas de rebond viral étaient probablement dus au développement de mutations d’échappement et à la perte de réponses immunitaires efficaces. En conclusion, le contrôle spontané précoce du VIH survient chez un nombre rare de patients, mais pour tous, il survient peu de temps après. infection primaire au VIH Ces patients ont des résultats immunologiques favorables Des études sur les patients au moment de l’infection primaire au VIH et au cours du suivi à long terme sont en cours pour mieux comprendre les mécanismes par lesquels le contrôle viral est acquis et maintenu ou perdu par la suite. groupe d’étude de cohorte Le comité scientifique de la cohorte PRIMO est composé de ML Chaix, de MJ Commoy, de JF Delfraissy, de C Deveau, de C Goujard, de L Meyer, de I Pellegrin, de C Rouzioux, de R Seng et de Sinet. A Venet les noms des investigateurs cliniques qui ont participé sont disponibles sur: http: // ukbinsermfr / COHAD / participantsPRIMOhtm

Remerciements

Nous remercions tous les patients qui participent à la cohorte PRIMO, les médecins du réseau ANRS PRIMO, le Dr I Théodorou pour le typage HLA, les Drs A Talamali et Y Zitoun pour le suivi des données, et D Young pour l’édition du manuscritFinancement financier Cette étude a été soutenue par l’Agence Nationale de la Recherche sur le Sida, Paris, France ANRS Conflits d’intérêts COPOTRENTIELS Tous les auteurs: pas de conflits