COMME UNE Vaccin contre la grippe A-HJ chez les adultes jusqu’à l’âge

Contexte La vaccination des groupes à haut risque a débuté peu après l’émergence du virus de la grippe pandémique AHN. Méthodes Des adultes en bonne santé ont été inclus dans les tranches d’âge: – années et & gt; Les anticorps dirigés contre le vaccin anti-HN ont été dosés après l’administration de l’antigène de l’hémagglutinine A / California / HN et ont été randomisés pour ne plus recevoir de vaccin. Les analyses exploratoires évaluaient l’effet de la vaccination antigrippale saisonnière précédente sur les réponses au vaccin anti-HN. Résultats Les critères d’homologation pour l’immunogénicité étaient remplis après la dose de vaccin HN N = Pour les sujets – années d’âge, précédent la vaccination contre la grippe saisonnière dans les saisons précédentes a abouti à des titres moyens géométriques significativement plus bas ajustés pour le titre d’anticorps de base après ou des doses de vaccin HN P & lt; et P =, respectivement, la douleur transitoire légère ou modérée au site d’injection a été rapportée par% et% de sujets – années d’âge et & gt; Après la première dose, et en% des sujets après la deuxième dose. Conclusions Une dose unique de μg d’antigène hémagglutinine, vaccin anti-HN avec adjuvant ASA, était immunogène et bien tolérée chez l’adulte. Dans des analyses exploratoires de sujets – années d’âge , les titres d’anticorps après la vaccination étaient plus faibles chez les sujets ayant déjà été vaccinés contre la grippe saisonnière, comparés à ceux qui ne l’avaient pas fait. Ce phénomène justifie une enquête plus approfondieNotification des essais cliniques NCT

La souche A HNv d’origine porcine a été identifiée pour la première fois en avril et suite à la propagation rapide du virus dans le monde, l’Organisation mondiale de la santé a déclaré en juin une phase d’alerte pandémique En avril, l’OMS a déclaré Des cas confirmés de grippe pandémique HN ont été signalés dans des pays et ont été associés à des décès Les agences de contrôle et de prévention recommandent que la vaccination des groupes à haut risque débute dès que le vaccin contre le nouveau virus HN devient disponible Cependant, répondre à la demande mondiale de vaccins dans les limites de l’infrastructure existante de fabrication de vaccins implique de réduire la quantité d’antigène requise par dose d’antigène épargnée, ce qui peut être obtenu en formulant le vaccin avec un adjuvant. cette formulation avec des systèmes adjuvants huile-dans-eau permet une épargne antigénique L’expérience récente a montré que les réponses immunitaires robustes sont obt En outre, lors d’études récentes sur des vaccins anti-HN, l’administration concomitante du vaccin anti-HN et du vaccin antigrippal trivalent de l’hémisphère nord n’a eu aucun effet sur l’immunogénicité de l’un ou l’autre des vaccins [,, Ces résultats appuient une stratégie d’administration concomitante, favorable à l’administration de vaccins aux personnes à haut risque pour lesquelles des vaccins contre la grippe pandémique et le vaccin contre la grippe saisonnière sont indiqués. Cependant, des données récentes sur les vaccins contre la grippe pandémique HN ont montré que De plus, même si administrer ensemble une vaccination contre la grippe pandémique et saisonnière ne semble pas influencer l’immunogénicité, on a récemment rapporté que le vaccin antigrippal trivalent de l’hémisphère Nord reçu pour une saison entre – et – réduisait la moyenne géométrique titres GMT Comme les programmes de vaccination de masse couvrent des populations ayant des antécédents de vaccination saisonnière très hétérogènes, il est nécessaire de caractériser davantage l’influence de l’exposition à la vaccination antigrippale saisonnière antérieure sur l’immunogénicité contre le vaccin HN. Nous décrivons l’inhibition de l’hémagglutination. Nous avons mené des analyses exploratoires pour évaluer l’effet des antécédents de vaccination antigrippale saisonnière trivalente sur les réponses immunitaires au vaccin ASAHN chez les sujets – années d’âge

Méthodes

Critères de lusion Tous les sujets ont été systématiquement interrogés sur la vaccination antigrippale saisonnière précédente, et l’investigateur s’est appuyé sur le rappel du sujet pour l’information. Les sujets ont été recrutés à l’hôpital universitaire et en utilisant la base de données du centre d’étude. des sujets ont été inscrits dans la strate d’âge – ans et & gt; Années Dans la strate des années d’âge, au moins% des sujets étaient – des années d’âge, et au moins% étaient – des années Dans le & gt; strates d’âge, au moins% des sujets étaient – des années d’âge, et au moins% étaient & gt; À la suite de rapports selon lesquels la dose de vaccin anti-HN pourrait atteindre les paramètres d’immunogénicité, le protocole a été modifié et, le jour, les sujets ont été randomisés: ne plus recevoir de vaccin ou une seconde dose. la phase -Dose des studySubjects ont reçu le vaccin HN administré par voie intramusculaire deltoïde du bras non dominant Un échantillon de sang a été prélevé pour l’évaluation sérologique avant le jour de la vaccination et et jours après la première vaccinationImmunogenicity les résultats d’immunogénicité étaient la proportion de sujets ayant des titres d’anticorps de ≥: taux de séroprotection; la proportion de sujets qui étaient séronégatifs au départ avec des titres d’anticorps après vaccination de ≥:, ou la proportion de sujets qui étaient séropositifs au départ avec une augmentation du taux de séroconversion après vaccination; et la moyenne géométrique des rapports intra-sujets des titres d’anticorps réciproques avant et après la vaccination rapport moyen géométrique Le critère d’effet d’immunogénicité primaire était les titres d’anticorps du jour dans la cohorte d’immunogénicité du jour; Dans chaque strate d’âge, des analyses exploratoires ont été effectuées pour étudier les paramètres d’immunogénicité en fonction des antécédents de vaccination contre la grippe saisonnière, y compris la saison grippale actuelle et l’une des saisons grippales précédentes. immunogénicité du vaccin HN a été évaluée en utilisant des dosages HI pour mesurer les titres d’anticorps contre l’antigène a / hémagglutinine California / HN, selon une méthode établie hémagglutinine des titres d’anticorps ont été mesurés dans des échantillons congelés décongelés par l’utilisation d’une microméthode standardisée et validée qui utilisaient hémagglutination inhibant les unités de l’antigène et une suspension érythrocytaire% de poulet les essais ont été effectués à la GSK laboratoriesReactogenicity et de la sécurité centrale les paramètres de sécurité étaient de décrire sollicités et spontanément signalé des événements indésirables induits événements locaux et généraux ont été enregistrés par des sujets utilisant des cartes de journal pendant des jours après la vaccination, le classement de la gravité était basé sur une échelle standard: les diamètres de la rougeur et du gonflement au site d’injection étaient de grade> mm,> grade mm, et & gt; L’intensité des autres symptômes a été évaluée comme suit: «facile à tolérer» «au toucher» pour la douleur au point d’injection [grade], «nuit à l’activité normale» «lorsque le membre est déplacé» pour douleur au point d’injection ], et «empêche une activité normale» «douleur importante au repos» pour la douleur au site d’injection [grade] Tous les événements locaux sollicités ont été considérés comme liés au vaccin HN et l’investigateur a fourni des évaluations de causalité pour les événements généraux sollicités. de jour en jour, et les événements indésirables graves, et les événements d’intérêt particulier, devaient être évalués prospectivement de jour en année après la vaccination. Les événements indésirables spontanément signalés au jour sont fournis dans ce rapportStatistiques Sur la base de l’expérience récente avec les vaccins contre la grippe pandémique avec adjuvant , il a été estimé qu’une taille d’échantillon de sujets par strate d’âge fournirait ≥% de puissance pour démontrer que la dose du vaccin HN satisfait La population d’innocuité incluait tous les sujets ayant reçu le vaccin anti-HN. L’évaluation de l’immunogénicité primaire incluait des sujets de la population d’innocuité avec des échantillons sériques évaluables au jour et au jour – cohorte d’immunogénicité. réalisée sur des sujets avec des échantillons de sérum disponibles jour et jour – cohorte d’immunogénicitéPour satisfaire aux critères d’immunogénicité du CHMP, les estimations ponctuelles chez les sujets – ans et chez les sujets ≥ ans doivent être comme suit: un taux de séroconversion de ≥% et ≥%, respectivement; un taux de séroprotection de ≥% et ≥%, respectivement; et un rapport moyen géométrique de ≥ et ≥, respectivement Les résultats d’immunogénicité et de réactogénicité ont été décrits comme des estimations ponctuelles avec des intervalles de confiance% CIs Dans l’analyse exploratoire, le rapport GMT et le CI entre les groupes avec ou sans grippe saisonnière précédente la vaccination au cours des années précédentes a été obtenue en utilisant l’analyse de covariance pour les titres transformés en logarithme avec les résultats de log-prévaccination en tant que covariable

RÉSULTATS

L’âge moyen était de plusieurs années, les années dans le groupe des plus jeunes et les années, les années dans le groupe plus âgé. Aucun sujet n’avait reçu de vaccin antigrippal trivalent pour la saison. le groupe d’âge des années,% des sujets avaient reçu le vaccin contre la grippe saisonnière au cours des saisons grippales précédentes; dans le groupe d’âge de & gt; ans,% des sujets avaient reçu un vaccin contre la grippe saisonnière au cours des saisons grippales précédentes. Tableau Parmi les sujets – années d’âge,% [IC%,% -%] avaient des titres d’anticorps de ≥: Des sujets & gt; âge:% ​​[% IC,% -%] avaient des titres d’anticorps initiaux de ≥: Tableau Il n’y avait pas de relation claire entre les antécédents vaccinaux de la grippe saisonnière et les titres d’anticorps initiaux contre le vaccin HN. Immunogénicité Après la dose, tous les résultats d’immunogénicité remplissaient les critères d’homologation pour les candidats vaccins antigrippaux Tableau Le taux de séroprotection journalière était de% IC%,% -% chez les sujets – ans et%% CI,% -% chez les sujets & gt; Les réponses immunitaires ont persisté le jour chez les sujets qui ont reçu uniquement la dose. Tableau Le jour, dans le groupe -doses, le taux de séroprotection était de% IC,% -% chez les sujets – ans et% IC,% -% sujets & gt; Tableau d’âge Au jour, chez les sujets – années d’âge, le TMG ajusté pour le titre d’anticorps de référence était significativement plus bas chez les sujets ayant reçu le vaccin contre la grippe saisonnière au cours des saisons grippales précédentes, par rapport aux sujets qui n’avaient pas était% CI, -; P & lt; L’effet a également été observé le jour chez les sujets âgés de deux ans ayant reçu une deuxième dose, avec un ratio GMT ajusté de% IC, -; P = Une tendance similaire a été observée dans le groupe d’âge de & gt; années, mais trop peu de sujets n’avaient pas reçu la vaccination contre la grippe saisonnière précédente n =, comparé à ceux qui avaient n =, pour permettre une comparaison statistique Tableau Dans le groupe d’âge – jour, jour et jour – GMT étaient numériquement plus faibles chez les sujets vaccination précédente, par rapport à ceux sans vaccination antérieure, indépendamment du titre d’anticorps de base, à savoir, & lt ;: et: Tableau et Figure Réacogénicité et sécurité Les événements indésirables sollicités pendant la période postvaccination initiale sont indiqués dans le Tableau de la cohorte vaccinée totale après la première dose N =, les réactions locales sollicitées et non sollicitées ont été rapportées plus fréquemment chez les sujets – années d’âge% [% IC,% -%] que chez les sujets & gt; ans [% IC,% -%] La douleur au site d’injection a été la réaction locale la plus fréquente au cours de la période postvaccinale, avec une durée moyenne de jours chez les sujets – ans et jours chez les sujets & gt; ans L’incidence de la rougeur et de l’enflure était faible dans les deux groupes d’âge Il n’y avait pas de réactions locales après la première dose Les réactions locales après la deuxième dose n = étaient similaires à celles de la première dose, mais avec des de gonflement sévère Dans la cohorte vaccinée totale après la dose,%% CI,% -% des sujets – ans et%% CI,% -% des sujets & gt; Des réactions générales ont été sollicitées et non sollicitées au cours de la période postvaccinale après la dose chez les sujets – années d’âge et chez les sujets & gt; ans, les réactions générales étaient le plus souvent fatigue% et%, respectivement, maux de tête% et%, et douleurs musculaires% et%, respectivement. Les incidences des réactions générales sollicitées après les première et deuxième doses étaient similaires. Les effets indésirables spontanés les plus fréquemment rapportés chez les sujets ayant reçu ou reçu des doses étaient les sujets qui ont reçu une dose et les sujets qui ont reçu des doses et des sujets de céphalée qui ont reçu une dose et les sujets qui ont reçu des doses. En ce qui concerne les événements indésirables graves, chez les sujets ayant reçu une dose, il y a eu un cas de céphalée, et chez ceux qui ont reçu des doses, il y a eu un cas d’événement indésirable non sollicité. fibrillation d’essai et cas de trouble discal intervertébral Les événements indésirables graves ne sont pas consi Les chercheurs ont conclu qu’il n’y avait pas d’événements indésirables d’intérêt particulier.

DISCUSSION

n après la deuxième dose Les réactions générales les plus fréquentes étaient la fatigue, les maux de tête et les douleurs musculaires. Ces résultats concordent avec l’expérience antérieure des vaccins pandémiques d’origine aviaire, où la formulation avec l’AAS augmentait l’incidence des réactions postvaccinales par rapport au vaccin sans adjuvant. ,] Des évaluations prospectives sont en cours pour établir le profil de sécurité à long terme du vaccin HN. Sur la base de nombreuses études cliniques, il est largement admis que les antécédents vaccinaux n’influencent pas négativement la protection associée à la vaccination antigrippale subséquente . Les réponses d’anticorps HI chez des sujets ayant des antécédents de vaccination antigrippale, comparés à ceux qui n’en ont pas, ont été observées à plusieurs reprises dans des études cliniques de vaccins antigrippaux trivalents saisonniers De plus, l’expérience récente du vaccin contre l’influenza aviaire d’origine aviaire vaccination avec un vaccin contre la grippe pandémique non adjuvé Le vaccin ASAHN a été associé à des réponses immunitaires réduites aux doses de rappel du vaccin ASAHN et à des sujets ayant reçu le vaccin ASA-HN pour la première fois . Dans une étude pédiatrique récente, des titres d’anticorps neutralisants après vaccination ont été dosés avec de l’alun-adjuvant. Le vaccin était significativement plus élevé chez les enfants qui n’avaient jamais reçu de vaccin antigrippal saisonnier non adjuvé, comparé à ceux qui avaient été vaccinés contre la grippe saisonnière . Pour étudier ce phénomène, nous avons mené des analyses exploratoires sur l’immunogénicité du vaccin antihypertenseur associé à l’ASA. vaccination antigrippale saisonnière Bien que tous les critères d’immunogénicité aient été atteints, nous avons constaté que les GMT ajustés jour et jour étaient significativement plus faibles chez les sujets ayant déjà reçu au moins un vaccin contre la grippe saisonnière au cours des deux saisons précédentes. avec ceux qui ne l’ont pas fait Il convient de noter, cependant, que l’échantillon était relatif Une relation faible entre le statut sérologique de base et les titres d’anticorps postvaccination a été décrite précédemment, avec des réponses postvaccinales réduites observées chez les sujets ayant des titres antérieurs à la vaccination plus élevés d’anticorps dérivés d’une infection grippale naturelle ou d’une vaccination antigrippale antérieure Contrairement à cela, dans notre étude, parmi les sujets ayant déjà reçu une vaccination antigrippale trivalente, les titres d’anticorps après le vaccin HN étaient numériquement plus faibles chez les sujets séronégatifs au départ, comparativement aux sujets séropositifs. Ceci suggère que l’effet observé de la grippe saisonnière précédente la vaccination sur les réponses ultérieures à la vaccination anti-HN n’est pas conditionnée par l’existence d’anticorps anti-VIH au départ. Des études variées ont montré que les sujets ayant déjà reçu un vaccin contre la grippe saisonnière peuvent présenter des titres d’anticorps réduits après la vaccination contre la grippe pandémique. Les mécanismes sous-jacents à ce phénomène restent inconnus [,,] On peut supposer que la vaccination antigrippale saisonnière non adjuvante antérieure a conduit à un «déséquilibre» des répertoires des cellules T et / ou des lymphocytes B vers des épitopes spécifiques à ces vaccins. génèrent ou sélectionnent des cellules T et B hautement spécifiques du virus HN après une vaccination subséquente avec le vaccin pandémique HN, et se traduisent par des titres IH plus faibles. En effet, il a été démontré que la vaccination saisonnière contre la grippe induit une sélection profonde de lymphocytes B spécifiques à l’antigène. Une autre hypothèse, qui n’est pas nécessairement exclusive de la première, pourrait être que la vaccination antigrippale saisonnière précédente a prévenu l’infection saisonnière naturelle par le virus HN et ainsi modifié le développement de l’immunité hétérosubtypique contre la souche HN. l’immunité induite induit des réponses croisées optimales, ce qui aboutirait finalement à Cette hypothèse a été vérifiée sur un modèle murin, dans lequel l’immunité hétérosubtypique contre une souche pandémique HN était émoussée après la prévention de l’infection par le virus HN. Vaccination par sous-unités Les explications de l’effet du vaccin antigrippal saisonnier précédent sur les réponses immunitaires au vaccin contre la grippe pandémique restent spéculatives, et une étude plus approfondie est justifiée asthme. En conclusion, une dose unique de vaccin anti-HN avec adjuvant ASA μg d’antigène hémagglutinine Étant donné que les critères d’immunogénicité ont été atteints après la dose, une deuxième dose peut ne pas être nécessaire. Des analyses exploratoires chez des sujets – années d’âge ont montré que la vaccination contre la grippe saisonnière au cours des saisons précédentes était associée à des réactions réduites au vaccin. Vaccin HN

Remerciements

Nous sommes reconnaissants envers le New York Medical College d’avoir fourni la souche du virus vaccinal. Nous sommes redevables aux volontaires de l’étude participante, aux médecins d’étude, aux infirmières expérimentales et aux techniciens de laboratoire du site d’étude ainsi qu’au personnel du projet. Tout au long de l’étude Nous remercions toutes les équipes de GSK Biologicals pour leur contribution à cette étude, Karl Walravens et les équipes de laboratoire clinique et sérologique, Julie De Wever pour la préparation du protocole d’étude et documentation d’étude, Anaëlle Delhage pour la gestion globale des études, Dorothy Slavin, représentante en sécurité clinique, Carine Maggetto, coordonnatrice des données cliniques, Walthere Dewé, Olivier Ghys et Vinod Bambure pour l’analyse statistique, et Edith Lépine pour la gestion de projet. Nous tenons à remercier tout particulièrement Paul Gillard et Robbert Van der Most pour leur lecture critique du manuscrit et pour leurs suggestions utiles Enfin, nous remercions Annick Mo de Moon Medical Communications, Oxford, Royaume-Uni, qui a fourni des services d’écriture médicale, et Isabelle Gautherot pour l’assistance éditoriale et la coordination des manuscrits. PVD agit en tant que chercheur principal et principal pour les essais de vaccins pour le compte de l’Université d’Anvers. L’université obtient des subventions de recherche de plusieurs fabricants de vaccins FR, EH et TV signalent qu’elles sont des employés de GSK Biologicals EH déclare détenir des actions ou des options d’achat d’actions commanditées par GSK Biologicals et, avec les auteurs, impliquées dans toutes les étapes du projet. étude, y compris l’analyse des données GSK Biologicals a également payé les coûts associés au développement et à la publication de la présente étude