Combattre le cancer par des virus oncolytiques

La thérapie génique est actuellement étudiée en laboratoire et en clinique en relation avec de nombreuses affections, notamment le cancer, les maladies cardiaques et les maladies auto-immunes. Quelques milliers de patients ont reçu des gènes dans plus d’un millier d’essais cliniques et la plupart d’entre eux ont reçu des rétrovirus non réplicatifs ou des adénovirus comme vecteurs pour l’administration des nouveaux gènes. w1L’utilisation de vecteurs viraux est maintenant passée de virus relativement sûrs et non réplicatifs à l’utilisation de virus qui se répliquent plus sélectivement dans les cellules cancéreuses que dans les cellules normales (virus oncolytiques) .1 L’avantage de l’utilisation de ces virus est qu’ils se répliquent. ils lysent leurs cellules hôtes. Les cellules cancéreuses sont des hôtes idéaux pour de nombreux virus car elles ont inactivé la voie antivirale de l’interféron ou ont des gènes suppresseurs de tumeurs mutants2,3 qui permettent à la réplication virale de se dérouler sans encombre. L’adénovirus3,4 et le virus de l’herpès simplex5, spécifiquement mutés pour se répliquer plus rapidement dans les cellules cancéreuses, sont les principaux virus pathogènes humains reproducteurs utilisés en clinique3. Jusqu’à présent, plus de 250 patients ont été traités avec ONYX-015, un adénovirus répliquant. Avant l’approbation des protocoles d’Helsinki, seules quelques études avaient utilisé des virus vivants injectés dans des tumeurs solides. Actuellement, des études en laboratoire (et certaines cliniques) utilisent de nombreux virus différents (virus de la maladie de Newcastle, réovirus, poliovirus, virus de la stomatite vésiculeuse, rougeole 6 et vaccinia7), sélectionnés pour leur capacité à se répliquer activement dans les cellules cancéreuses. Certains de ces virus sont pathogènes chez l’homme, certains également chez d’autres espèces. Le virus de la maladie de Newcastle, par exemple, provoque des maladies mortelles chez les poulets10. Un argument en faveur de l’utilisation de ces virus est que certains ont montré une innocuité à long terme en tant qu’immunogènes chez l’homme. Cependant, la posologie utilisée pour l’immunisation et celle utilisée pour la thérapie génique par injection intraveineuse ou intratumorale est très différente. Le vaccin antirougeoleux (Priorix, GSK), par exemple, est utilisé comme immunogène chez l’homme à une dose d’environ 103 pfu dans le vaccin antirougeoleux, antiourlien et antirubéoleux (vaccin ROR), w2 et chez la souris à une dose de 106-107 Le virus de la maladie de Newcastle est déjà en phase I des essais cliniques, 11 avec environ 170 patients ayant été traités.W3 Étonnamment, aucune installation de confinement particulière n’a été décrite pour ce type de travail malgré virus détecté dans l’urine jusqu’à trois semaines après le premier traitement.12 Aux États-Unis, les chercheurs qui veulent mener des études humaines avec des matériaux biologiques ou des virus doivent déposer un “ nouveau médicament expérimental ” demande auprès de la Food and Drug Administration. Une telle application doit être étayée par des données de toxicité provenant d’études animales pour justifier la voie, la dose et le calendrier d’administration chez l’humain. Les chercheurs doivent également démontrer que le matériel est exempt d’autres contaminants nocifs. Cependant, le fait que le virus excrété soit génétiquement identique au virus injecté n’a pas été étudié. Ceci est très important car le génome des virus à ARN mute rapidement. ​ rapidement.Figure 1Les adénovirus mutés sont largement utilisés dans la thérapie génique oncolytique du cancer. L’utilisation de virus oncolytiques a une limitation clé en ce qu’ils sont hautement immunogènes. La réponse immunitaire de l’hôte limite son efficacité aux sites d’injection locaux et éventuellement à une ou plusieurs administrations. Kaufman et ses collègues ont suggéré que, pour des effets plus durables, les virus devraient être modifiés pour induire la mémoire des lymphocytes T dans l’hôte aux antigènes cancéreux13 ou avec des gènes pour exprimer des molécules thérapeutiques telles que les cytokines, les enzymes activant les médicaments et les facteurs anti-angiogéniques . L’ajout de ces fonctionnalités et d’autres a été appelé “ arming ” les virus.8 Un effet secondaire potentiel de l’immunothérapie anticancéreuse puissante est une maladie auto-immune, car de nombreux antigènes exprimés dans les cellules tumorales sont également exprimés dans les cellules normales. La thérapie génique par le mélanome avec le virus de la vaccine a conduit au vitiligo chez certains patients en raison de l’expression d’antigènes identiques dans les cellules cancéreuses du mélanome et les mélanocytes normaux.13-15 Au moins 19 patients ont été traités avec le virus de la vaccine.13 w5 La question de savoir si les virus oncolytiques d’autres cancers pourraient provoquer d’autres types de maladies auto-immunes n’a pas été étudiée. Indépendamment du fait qu’un virus réplicatif soit armé, sa sécurité et sa variabilité génétique ainsi que sa capacité de recombinaison doivent être correctement évaluées. Récemment, la FDA a demandé la tenue d’un atelier pour discuter de cette question et espérons que de nouvelles lignes directrices seront disponibles. W6 La réplication de virus armés8 pouvant modifier la réponse immunitaire de l’hôte et devenir hautement pathogène n’est pas connue et pourrait ne pas être utilisée modèles animaux. Certains virus oncolytiques ne se répliquent qu’en partie “ humanisés ” Des souris transgéniques ou des souris immunodéficientes greffées avec des tumeurs humaines ne reproduisant pas les complexités du système immunitaire humain.16 Nous suggérons qu’un système de test approprié utiliserait des souris immunodéficientes reconstituées avec de la moelle osseuse humaine17, dans lesquelles des tumeurs humaines peuvent être transplantées. virus oncolytiques testés. Une telle approche, bien que coûteuse, assurerait au moins une évaluation correcte des changements dans les paramètres immunitaires, ce qui ne peut pas être fait dans les modèles actuellement utilisés.Hermiston et Kuhn ont exprimé les défis d’un tel armement, en déclarant que: “ Les différentes classes de thérapeutiques à base de gènes utilisées en monothérapie peuvent être claires, mais leurs interactions potentielles dans le contexte d’un virus qui se réplique ne sont pas facilement discernables. 8 L’armement des virus réplicatifs, en particulier avec des gènes immunomodulateurs, peut avoir des conséquences imprévues, par exemple les virus de l’ectromélie productrice d’IL-4 et capables de réplication. (mousepox) chez la souris.18 Même une souche de souris génétiquement résistante est devenue sensible aux symptômes aigus de l’infection par le virus de la variole de la souris, entraînant une mortalité élevée; également, les souris immunisées avec le virus de type sauvage ont succombé à une infection par le virus recombinant. Malgré l’arrêt de ces études, le virus armé est maintenant utilisé comme modèle de guerre biologique pour développer des médicaments antiviraux plus puissants19. Différents virus ont développé différents mécanismes d’évasion immunitaire, notamment l’expression des gènes homologues des cytokines et des récepteurs des cytokines20-27. Il est impossible de prédire comment ces mécanismes d’évasion immunitaire interagiront avec le ou les gènes d’armement, et s’ils peuvent influer sur le tropisme viral, la recombinaison et la propagation doivent être soigneusement évalués avant utilisation dans des essais cliniques. L’utilisation de divers virus oncolytiques a Comme un signe inquiétant, certains auteurs prédisent: “ Pour le futur, nous allons développer des virus réplicatifs sélectifs qui peuvent éviter la clairance immunitaire, permettant ainsi une administration systémique. ” de la pandémie attendue découlant du virus de l’influenza aviaire et de la connaissance que l’adaptation des espèces peut se produire assez rapidement, est-il L’utilisation de virus réplicatifs présente des risques nouveaux et imprévisibles non seulement pour l’individu traité, mais aussi pour l’ensemble de la population, car ces virus peuvent se propager et se propager à d’autres espèces, en brisant toutes les barrières naturelles et tropiques par voie intraveineuse ou intratumorale. Les virus oncolytiques ne sont pas couverts par les directives relatives aux organismes génétiquement modifiés, bien qu’ils le soient lorsqu’ils sont armés. Des directives spécifiques sont nécessaires d’urgence pour couvrir l’application clinique de tels virus oncolytiques réplicatifs à la fois au niveau local et international. En outre, en raison des limitations biologiques des modèles animaux décrits plus haut, nous devons discuter davantage de la façon dont les tests précliniques doivent être effectués. Le cancer est en effet une terrible maladie exigeant des approches agressives, ingénieuses et imaginatives. Cependant, l’équilibre entre les risques et les avantages doit toujours être une considération primordiale, non seulement pour les patients, mais aussi pour le reste de la population.Résumé des points L’introduction de gènes thérapeutiques a été saluée comme une intervention médicale potentiellement puissante. infecter les humains, mais maintenant aller de l’avant avec des virus qui n’utilisent normalement pas les humains comme hôte La sécurité de l’utilisation de virus réplicatifs, en particulier après modification génétique &#x02014, et les implications environnementales possibles de ce travail nécessitent une évaluation urgente | La Commission des soins de santé a fait appel aux trusts du NHS en Angleterre et au Pays de Galles pour assurer une surveillance adéquate des incidents cliniques dans les maternités, après avoir passé en revue les décès de femmes à l’hôpital de Northwick Park , Londres.Des femmes sont décédées pendant la grossesse ou dans les six semaines suivant l’accouchement à l’hôpital entre avril 2002 et avril 2005 — loin au-dessus de la mortalité nationale moyenne de 2002 de 11.4 décès pour 100 000 maternités. La plupart des femmes sont décédées de complications de l’éclampsie ou de saignements intra-abdominaux. C’est la deuxième fois que la Commission des soins de santé a examiné les services de maternité à Northwick Park cancer du col de l’utérus. Il a enquêté sur l’unité l’année dernière, après que neuf des décès aient eu lieu. Cet examen a incité le ministère de la Santé à imposer “ des mesures spéciales ” La Health Commission a décidé de lancer une deuxième enquête plus approfondie après la mort d’une dixième femme dans l’unité en avril 2005. Une nouvelle enquête conclut que, bien que la confiance ait ordonné des examens internes ou indépendants de chacun des décès, elle n’a pas réussi à identifier les similitudes entre les cas. “ La culture dominante dans les services de maternité au cours de cette période n’a pas facilité l’apprentissage des incidents indésirables, ” les enquêteurs concluent que les décisions cliniques difficiles ont souvent été laissées au personnel subalterne, a constaté le rapport de la commission. Dans plusieurs cas, les membres du personnel n’ont pas remarqué ou réagi lorsque la condition d’une femme a changé. Le conseil de la fiducie a échoué à agir ou à apprécier la gravité du taux de mortalité, indique le rapport.Durant cette période, les services de maternité ont été transférés de l’hôpital Central Middlesex à Northwick Park, mais le déménagement a été mal géré, conclut le rapport. En conséquence, le rapport de la commission préconise une meilleure coordination pour que les services de radiologie soient disponibles dans les maternités et pour surveiller de plus près les performances de la maternité. Le directeur du développement opérationnel de la Commission des soins de santé, Marcia Fry, a déclaré: «À l’époque des décès, les pratiques de travail au sein de la fiducie étaient inacceptables. Cependant, des mesures spéciales ont permis à la fiducie de faire en sorte que ses services de maternité soient en voie de guérison. ” Elle a ajouté: “ La plupart des femmes dans ce pays accouchent en toute sécurité. Mais il y a des risques, et le NHS doit s’assurer qu’il fait tout ce qu’il peut pour les réduire. Il n’y a aucune excuse pour ne pas tirer les leçons des tragédies de ce genre. ” Les mesures prises par Northwick Park dans le cadre des mesures spéciales du département de la santé comprenaient l’embauche de trois nouveaux consultants et de 20 sages-femmes. Mary Wells, directrice générale de x02019, a déclaré: &#x0201c Des leçons ont été tirées et nous continuons de faire tout notre possible pour éviter que de telles tragédies ne se reproduisent. Nous sommes heureux que le rapport de la Commission des soins de santé reconnaisse les améliorations que nous avons apportées aux services de maternité. Nous continuons à rester sur des mesures spéciales; Cependant, la HCC [Healthcare Commission] a récemment examiné les progrès de notre plan d’action et nous attendons leur décision. ” Le rapport est disponible sur www.healthcarecommission.org.uk.