Bon Syndrome: un déficit immunitaire à l’âge adulte remarquable pour sa forte incidence d’infections invasives et de complications auto-immunes

Contexte Bon syndrome GS est une affection rare dans laquelle le thymome est associé à une hypogammaglobulinémie. Il est caractérisé par une sensibilité accrue aux infections bactériennes, virales et fongiques, ainsi qu’à l’auto-immunité. La plupart des patients ne présentent pas de lymphocytes B circulants. fournit des descriptions cliniques et immunologiques détaillées des adultes atteints d’hypogammaglobulinémie primaire Des comparaisons ont été réalisées entre des patients atteints de GS, ceux ayant un CVID commun à immunodéficience variable et ceux ayant des lymphocytes B circulants B-VIDÉO. Résultats: 21 patients avaient une GS et avaient une DICV, incluant B – DICV, avec un âge médian au diagnostic de, et des années, respectivement. Des infections bactériennes invasives ont été observées en% de GS,% de CVID et% de patients B-CVID Huit patients atteints de GS avaient des infections opportunistes, malgré -cellules Les complications auto-immunes ont été démontrées en% de GS,% de CVID et% de B-CVID pati Le spectre de l’auto-immunité était rare, composé de lichen plan oral, de colite ressemblant à une maladie du greffon contre l’hôte et d’aplasie érythrocytaire pure, différent de celui observé chez les patients atteints de DICS. Les patients GS ne présentaient pas d’hyperplasie lymphoïde ni de lymphome. contrairement à ceux avec CVID ou B-CVIDConclusions GS diffère notamment de CVID et B-CVID: apparition très tardive, aucun cas familial, et absence d’hyperplasie lymphoïde L’observation clé est la très haute fréquence des infections bactériennes invasives dans GS, un problème que les médecins devrait être au courant de

Bon syndrome, thymome, infection, auto-immunité, syndrome CVIDGood GS est une immunodéficience rare apparue chez l’adulte dans le cas initial du Dr Good avec thymome et hypogammaglobulinémie Une fois l’immunophénotypage disponible, il a été constaté que les lymphocytes B était très fréquente, sinon constante Les défauts de l’immunité médiée par les lymphocytes T sont également fréquents, et l’auto-immunité est également rapportée Le thymome est le néoplasme le plus courant du thymus et consiste en cellules épithéliales thymiques néoplasiques et maturation non néoplasique Les patients atteints de thymome présentent fréquemment des troubles auto-immuns, principalement de la myasthénie.% -% Moins fréquemment, l’hypogammaglobulinémie se développe pour former ce que l’on appelle le GS% – % des thymomes La pathogénie de cette immunodéficience demeure insaisissable Notamment, l’hypogammaglobulinémie n’est pas corrigée Suppression d’hymusÀ date, & lt; les patients avec GS ont été rapportés dans la littérature; La série prospective de patients adultes atteints d’hypogammaglobulinémie primaire a recruté des patients atteints de SG recrutés sur la base d’une hypogammaglobulinémie associée à un thymome, quel que soit le phénotype clinique. Leurs caractéristiques cliniques et biologiques ont été comparées à celles des patients avec un taux d’immunodéficience variable commun CVID et B-CVID circulant dans les lymphocytes B & lt;%

PATIENTS ET MÉTHODES

Les patients

DEFI est une étude nationale française sur les adultes atteints d’hypogammaglobulinémie sérique, taux d’immunoglobulines G [IgG] & lt; g / L et / ou immunoglobuline A [IgA] & lt; g / L, et / ou immunoglobuline M [IgM] & lt; carence en sous-classe g / L et / ou IgG incluant GS L’étude a été approuvée par le comité d’éthique local et tous les patients ont donné leur consentement éclairé Un total de patients avec hypogammaglobulinémie primaire a été inclus par centres entre avril et juin. des complications infectieuses, auto-immunes, lymphoprolifératives ou tumorales ont été compilées dans un dossier clinique avec les antécédents médicaux de la famille. Un échantillon sanguin prélevé le jour de l’enrôlement a été utilisé pour effectuer un phénotypage centralisé détaillé des lymphocytes B et des lymphocytes T. hypogammaglobulinémie Dans cette étude, nous avons considéré tous les patients avec thymome et un défaut de production d’anticorps, si cela affectait une classe ou une sous-classe d’immunoglobuline, car les critères diagnostiques du GSCVID étaient compatibles avec ceux de la Société Européenne pour les Immunodéficiences / Groupe Panaméricain pour l’Immunodéficience. avec un faible nombre de cellules B circulantes & lt;% ont été appelés B-CVID selon à la classification EuroClass Comme les patients GS n’ont généralement pas de lymphocytes B circulants, nous avons utilisé des patients B-CVID de la cohorte DEFI comme groupe de comparaison. Une comparaison avec l’ensemble du groupe de patients atteints de DICS a également été réalisée

Analyses statistiques

Les statistiques descriptives ont été rapportées comme intervalle interquartile médian [IQR] ou le nombre% Caractéristiques des patients GS ont été comparés à ceux des patients B- DICV et CVID inclus dans l’étude de DEFI au cours de la même période de temps, mais aucun test statistique a été réalisée pour la comparaison des caractéristiques des patients en raison de petite taille des échantillons la survie globale a été calculée à partir du diagnostic de hypogammaglobulinémie jusqu’à la dernière visite ou de décès de toute cause de suivi a pris fin en survies juin ont été estimées en utilisant la méthode produit limite Kaplan-Meier de comparaison de survie globale, les groupes étaient GS, B- CVID et B CVID, et le test du log-rank a été utilisé le groupe B cvid a été défini comme les patients CVID avec des cellules B & gt;%-à-dire, à l’exclusion analyse B- CVID statistique a été réalisée en utilisant la version Stata Statistical Software StataCorp, College Station, Texas

RÉSULTATS

Caractéristiques cliniques

Parmi les patients inclus dans l’étude DEFI, les patients% répondaient aux critères de GS et les patients étaient considérés comme ayant un DICV, y compris appartenant au groupe B-CVID. Les caractéristiques cliniques principales des patients GS sont fournies dans le tableau. des cas familiaux ont été rapportés L’âge médian aux premiers symptômes, au diagnostic d’hypogammaglobulinémie, et à l’évaluation était, et des années, respectivement, pour GS Thymoma a été diagnostiqué avant l’hypogammaglobulinémie chez les patients avec un intervalle de – années, dans la même année chez les patients, et après hypogammaglobulinémie diagnostic chez les patients avec un intervalle de – années Dix-neuf des patients avaient subi une thymectomie avant l’évaluation, avec un temps médian d’années IQR, – années

Oui OPL, neutropénie, colite PNM, muguet buccal, tuberculose Oui AIHA, atrophie villositaire PNM, bactériémie, norovirus Non PNM Oui PRCA, neutropénie PNM, bronchite Oui OPL PNM, bronchite Oui OPL, PRCA PNM, bronchite, bactériémie, Salmonella, CMC Oui PRCA, neutropénie PNM, bactériémie bronchite, Campylobacter Oui OPL, uvéite, myosite PNM, bronchite, bactériémie, toxoplasme choriorétinite, œsophagite herpétique, muguet Oui B PRCA PNM, bronchite Non OPL, colite, neutropénie, PRCA PNM, bactériémie, tuberculose disséminée, isosporose , CMV Aucune endocardite Non OPL, colite, PRCA PNM, CMV Non PNM, bronchite, CMV, aspergillose Non Âge du patient à l’hypogammaglobulinémie Diagnostic, y Âge au diagnostic de thymome, y Autoimmunité / Inflammation Infection Substitution d’immunoglobulines PNM, bronchite Non OPL, alopécie, PRCA , AITP, colite Campylobacter Pas de PNM , bronchite Oui PNM, bronchite Oui Non OPL, colite, MG, thyroïdite PNM, bronchite, bactériémie, Salmonella, Shigella, Campylobacter, candidose œsophagienne, CMV Oui OPL PNM, bactériémie, bronchite Oui OPL, colite, diabète PNM, bactériémie, Campylobacter Oui OPL, neutropénie, colite PNM, muguet buccal, tuberculose Oui AIHA, atrophie villositaire PNM, bactériémie, norovirus Non PNM Oui PRCA, neutropénie PNM, bronchite Oui OPL PNM, bronchite Oui OPL, PRCA PNM, bronchite, bactériémie, Salmonella, CMC Oui PRCA , neutropénie PNM, bactériémie bronchite, Campylobacter Oui OPL, uvéite, myosite PNM, bronchite, bactériémie, toxoplasme choriorétinite, œsophagite herpétique, muguet Oui B PRCA PNM, bronchite Non OPL, colite, neutropénie, PRCA PNM, bactériémie, tuberculose disséminée, isosporose, CMV Pas d’endocardite Pas d’OPL, colite, PRCA PNM, CMV Non PNM, bronchite, CMV, aspergillose Non Abréviations: AIHA, anémie hémolytique auto-immune; AITP, thrombocytopénie auto-immune; B, patient avec des cellules B circulantes & gt;%; CMC, candidose cutanéo-muqueuse chronique; CMV, cytomégalovirus; MG, myasthénie grave; OPL, lichen plan oral; PNM, pneumonie; PRCA, aplasie érythrocytaire pureVue LargeOverall, les patients% eu des complications infectieuses Pneumonie a été rapportée chez les patients% Streptococcus pneumoniae a été documentée chez les patients% et Haemophilus influenzae chez les patients% Bacteremia a été rapporté chez les patients%, avec bacilles gram négatif dans les bronchites et sinusites Au moment de l’évaluation, les patients% recevaient un traitement immunoglobulinique de remplacement,% avaient besoin d’antibiotiques et% avaient été hospitalisés au cours de la période de huit mois précédant leur inclusion dans l’étude. infections développées suggérant un défaut immunitaire cellulaire: les patients avaient candidose muqueuse récidive muguet oral, candidose œsophagienne, candidose cutanéo-muqueuse chronique; avaient une infection à cytomégalovirus CMV associée, respectivement, à une candidose muqueuse, à une aspergillose, à une isosporose, ou à une mycobactérie tuberculeuse disséminée. Aucun de ces patients n’avait un compte de lymphocyte T CD & lt; × des cellules / L recevaient un traitement immunosuppresseur au moment de l’évaluation. Une diarrhée chronique était notée chez les patients%, avec documentation des espèces Campylobacter dans les cas%, Salmonella dans les cas, Shigella dans les cas et colite CMV chez les patients Un patient a présenté une œsophagite ; une autre avait une atrophie villositaire. Une hyperplasie régénérative nodulaire du foie a été rapportée chez des patients. Une immuno-immunité a été démontrée chez des patients.% de diarrhée chronique, avec une maladie inflammatoire chronique de type L’OLP a disparu après l’ablation du thymus chez les patients, et la colite a guéri après l’ablation du thymus chez le patient. Un patient avait une pelade d’alopécie associée. Une érythroblastopénie a été rapportée chez des patients%; cette cicatrice a été récupérée après thymectomie sans traitement immunosuppresseur supplémentaire chez les patients pour lesquels la perfusion précédente d’immunoglobulines intraveineuses g / kg pendant deux jours était sans effet. La ciclosporine était efficace pour les PRCA chez les patients Cinq patients avaient une neutropénie et un patient avait une anémie hémolytique auto-immune , qui persistait après thymectomie Autoimmunité présentée après thymectomie chez les patients et disparaissait après thymectomie chez les patients Huit patients% avaient & gt; Les symptômes cliniques entre les patients avec GS, ceux avec B-CVID, et la cohorte totale des patients avec DICV sont présentés dans le tableau Les patients GS étaient plus âgés au début des symptômes Ils étaient plus enclins aux infections bactériennes sévères pneumonie, bactériémie et auto-immunité par rapport à B – Patients atteints de DICV ou de DICV Les patients GS ne présentaient pas d’hyperplasie lymphoïde, de granulome ou de lymphome, par opposition aux patients B-CVID ou DICV Un seul patient avait une splénomégalie, mais dans un contexte d’anémie hémolytique auto-immune

Tableau Caractéristiques cliniques des patients ayant un bon syndrome, B- Immunodéficience variable commune DICV ou DICC Caractéristique GS n = B- DICV n = CVIDa n = Caractéristiques du patient Homme / femme / / / Consanguinité Cas familial Âge au début, y, médiane IQR – – – Age à l’évaluation, y, médiane IQR – – – Complications cliniques Infections respiratoires Bactériémie Pneumonie Bronchectasie Infections opportunistes Maladie gastro-intestinale Splénomégalie Hyperplasie régénérative nodulaire du foie Entéropathie avec atrophie villositaire Hyperplasie lymphoïde Granulome Auto-immunité Cytopénie auto-immune Purplasie des globules rouges Lymphome Traitement et résultat Remplacement des immunoglobulines thérapie Death Suivi, y, medi un IQR – – – Caractéristique GS n = B- CVID n = CVIDa n = Caractéristiques du patient Homme / femme / / / Consanguinité Cas familial Âge au début, y, médiane IQR – – – Âge à l’évaluation, y, médiane IQR – – – Complications cliniques Infections respiratoires Bactériémie Pneumonie Bronchectasie Infections opportunistes Maladie gastro-intestinale Splénomégalie Hyperplasie régénérative nodulaire du foie Entéropathie avec atrophie villositaire Hyperplasie lymphoïde Granulome Auto-immunité Cytopénie auto-immune Purplasie des globules rouges Lymphome Traitement et résultats Traitement substitutif par immunoglobulines Mort Suivi, y, médiane IQR – – – Les données sont présentées en tant que Non% sauf indication contraireAbbreviati ons: DICV, immunodéficience variable commune; GS, bon syndrome; IQR, interquartile rangea patients B-CVID sont également inclus chez les patients atteints de DICVView Large

Caractéristiques biologiques

Quatorze patients présentaient des anomalies affectant toutes les classes d’immunoglobulines Quatre patients présentaient une anomalie de sous-classe IgG ou IgG associée à une diminution des IgM et des IgA, des IgG ou des IgG des IgM et des IgA normaux, et des IgM et des IgA Le nombre de patients avec IgG & lt; g / L, IgA & lt; g / L, ou IgM & lt; g / L était%,% et%, respectivement, le taux sérique médian d’IgG, d’IgA et d’IgM au diagnostic était, respectivement, g / L IQR, – g / L, g / L IQR, – g / L, et g / L IQR, – g / L Aucune gammapathie monoclonale n’a été détectée. Les cellules BCD étaient <% des lymphocytes totaux & lt; × / L chez les patients Seul le patient était aberrant avec les lymphocytes B CD × / L,% d'entre eux étant des lymphocytes B naïfs d'IgDCD de l'immunoglobuline D, seul% étant des lymphocytes B à mémoire commutée IgD-CDComparaison des niveaux d'immunoglobulines entre GS, B-CVID, et les patients atteints de DICV n'ont pas montré de différences significatives

Figure View largeTélécharger slideImmunoglobuline Immunoglobuline A [IgA], immunoglobuline G [IgG] et immunoglobuline M [IgM] chez les patients avec un bon syndrome GS, B- immunodéficience variable commune CVID ou CVIDFigure View largeTélécharger slide Immunoglobuline A [IgA], immunoglobuline G Taux d’IgG [IgG] et d’immunoglobulines M [IgM] chez les patients présentant un syndrome de Good syndrome GS, B- immunodéficience variable commune CVID ou CVIDLe nombre médian de lymphocytes T CD était × cellules / L IQR, – chez les patients GS, × cellules / L IQR, – chez les patients B-CVID, et × cellules / L IQR, – chez les patients atteints de DICVLa proportion de lymphocytes T CDRACCRCD naïfs était de% IQR,% -% chez les patients GS,% IQR,% -% chez les patients B – CVID, et% IQR ,% -% chez les patients atteints de DICS La numération lymphocytaire CDCDlow T-régulatrice était disponible pour les patients avec GS, les patients avec B-CVID et les patients avec CVID La numération médiane était% IQR,% -% chez les patients GS,% IQR,% -% chez les patients B-CVID, et% IQR,% -% chez les patients atteints de DICS

Résultat

Sept patients sont décédés,,,,, et des années, respectivement, après un diagnostic d’hypogammaglobulinémie. Causes de décès: maladie à CMV n =, autre infection n =, cancer du cerveau n = survie globale pour les patients GS, B-CVID et B La survie globale aux années était%% intervalle de confiance [IC],% -% chez les patients GS,%% IC,% -% chez les patients B – CVID, et%% IC,% -% chez les patients atteints de CVID B -rank P & lt; –

Vue de la figure largeDownload de la survie globale dans le bon syndrome GS, B- CVID immunodéficience variable commune, et B patients CVIDFigure Vue largeDownload slide Survie globale dans le bon syndrome GS, B- immunodéficience variable commune CVID, et B patients CVID

DISCUSSION

le rhum des infections est relativement différent de celui observé chez les patients non-GS thymomes, chez qui les infections globales sont moins fréquentes / [%], avec seulement% d’infections bactériennes graves et% d’infections opportunistes candidose œsophagienne, leucoencéphalopathie multifocale progressive B- patients atteints de DICV, les patients GS présentent des infections bactériennes invasives plus fréquentes, alors que la supplémentation en immunoglobulines est moins fréquente Dans notre étude, l’utilisation des perfusions d’immunoglobulines à l’évaluation a été enregistrée uniquement chez les patients, comparable à l’utilisation des immunoglobulines dans la littérature. et al mais surprenant, étant donné la fréquence élevée des infections invasives Notamment, les taux d’IgG sont relativement conservés chez de nombreux patients GS, ce qui pourrait expliquer le faible taux de substitution des immunoglobulines. En revanche, les taux d’IgM diminuent chez la plupart des patients. compte tenu de la susceptibilité accrue aux infections bactériennes invasives encapsulées Meilleure prophylaxie En cas d’IgM sériques indétectables mais d’IgG g / L relativement conservée, la vaccination antipneumococcique polysaccharidique valente a été associée à des titres d’anticorps protecteurs pendant des années, en l’absence de données de thérapie de remplacement des immunoglobulines non présentées. Cependant, en ce qui concerne le taux élevé d’infections bactériennes invasives chez ces patients, la substitution des immunoglobulines doit être envisagée malgré des taux d’IgG sériques assez conservés. En outre, l’inflammation fréquente de la muqueuse intestinale peut contribuer au taux élevé d’infections invasives. étude rétrospective monocentrique de Holbro et al sur des patients avec thymome incluant seulement des patients connus pour présenter une hypogammaglobulinémie, l’auto-immunité a été observée chez des patients% Myasthénie des patients était la maladie auto-immune la plus fréquente Autres entités incluses pemphigus, PRCA, OLP, Sjögren synd rome, et le lupus érythémateux systémique n = chaque Six des patients avaient% & gt; Nous avons observé une fréquence plus élevée de complications auto-immunes chez les GS% et, curieusement, un profil différent Chez les patients atteints de SG, une maladie inflammatoire chronique de la muqueuse, principalement OPL, mais aussi une maladie inflammatoire intestinale est observée avec une fréquence élevée, rarement signalée chez les thymomes non sélectionnés. dans Gibson et al PRCA est également fréquente, alors que myasthenia gravis est rare Dans notre série, la plupart des complications auto-immunes survenaient avant la thymectomie, et seulement quelques-unes résolvaient après la thymectomie. Ceci peut favoriser l’activation des thymocytes en maturation contre les autoantigènes exprimés localement. Les autoanticorps pathogènes sont fréquents chez les thymomes, principalement les anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine provoquant la myasthénie. , bien qu’un large éventail d’anti Dans l’étude de Burbelo et al. sur des patients atteints de thymome, tous les patients présentant une infection opportuniste présentaient de multiples autoanticorps anti-cytokines principalement interféron [IFN] α, IFN-β, interleukine [IL] α, IL-, IL -A avec activité bloquante in vitro, suggérant que les autoanticorps anticytokine peuvent être importants dans la pathogenèse de l’immunodéficience adulte associée au thymome chez ces patients Sauf pour l’auto-immunité, les patients atteints de GS ne présentent pas de complications non infectieuses telles que hyperplasie lymphoïde, granulome, hépatopathie chronique, ou entéropathie avec atrophie villositaire, qui sont des complications classiques liées à la maladie dans le DICV et d’autres immunodéficiences primaires. L’apparition tardive comparée au DICV et l’absence de cas familiaux suggèrent que GS pourrait être un trouble acquis. complications dans GS, on pourrait spéculer que l’hypogammaglobulinémie pourrait être un autre auto-immun Étant donné que nos patients GS avaient des lymphocytes B circulants normaux, il pouvait y avoir différents mécanismes conduisant à une hypogammaglobulinémie chez les patients thymomatiques. GS n’était associé à aucun sous-type de thymome particulier selon la classification de l’OMS, ni à des données spécifiques d’haplotypes d’antigène leucocytaire. conclusion, GS diffère de CVID et B-CVID par son apparition très tardive, l’absence de cas familiaux et l’absence d’hyperplasie lymphoïde, suggérant que GS pourrait être une immunodéficience acquise, faisant partie d’un groupe de plus en plus reconnu d’immunodéficience adulte. troubles associés au thymome Cependant, étant donné les caractéristiques spécifiques – à savoir la fréquence très élevée des infections bactériennes invasives et le spectre auto-immun particulier – il est toujours pertinent de distinguer les patients atteints de SG des autres patients présentant un déficit immunitaire associé au thymome.

Remarques

Remerciements Nous remercions les patients pour leur participation à l’étude, et Jean-Claude Brouet pour la relecture des manuscrits Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels que les rédacteurs jugent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués