A2A Les antagonistes des récepteurs peuvent potentiellement traiter la maladie de Parkinson et

titre: Heterobicyclo-Substituted- [ 1,2,4] Triazolo [1,5-c] quinazolin-5-amine Composés pour le traitement du trouble du système nerveux centralPatente Numéro de la demande: WO 2014/101373 A1Publication Date: 3 Juillet 2014Priority Application: PCT / CN2012 / 087865Priority Date: 28 Décembre 2012Inventors: Ali, A .; Lo, M. M.-C .; Lim, Y.-H .; Stamford, A .; Kuang, R .; Tempête, P .; Yu, Y .; Huang, X .; Henderson, T.J .; Kim, J.-H .; Boyce, C .; Ting, P .; Zheng, J .; Metzger, E .; Zorn, N .; Xiao, D .; Gallo, G. V .; Gagné, W .; Wu, H.Associée: (pour tous les États désignés sauf les États-Unis): Merck Sharp et Dohme Corp .; 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, US Zone de maladie: Maladies du système nerveux central, en particulier Maladie de Parkinson Objectif thérapeutique: Récepteur A2ARésumé: L’invention dans cette demande de brevet concerne une substance hétérobicyclo-substituée [1,2,4 ] dérivés de triazolo [1,5-c] quinazolin-5-amine représentés généralement par la formule (I). Ces composés sont des antagonistes des récepteurs A2A et peuvent être utiles pour le traitement de plusieurs maladies du système nerveux central, y compris, mais sans s’y limiter, la maladie de Parkinson. L’adénosine est un nucléoside purique endogène qui module plusieurs fonctions physiologiques dans le système cardiovasculaire, le système nerveux central, le système respiratoire et le rein. Il agit également comme un inhibiteur de la lipolyse sur les cellules graisseuses et comme un antiagrégant sur les plaquettes. Les activités de l’adénosine sont médiées par quatre récepteurs couplés aux protéines G spécifiques à la membrane, connus sous les noms A1, A2A, A2b et A3. Les chercheurs ont identifié plusieurs analogues de l’adénosine qui agissent comme des antagonistes des récepteurs A1, A2A, A2b et A3. Les antagonistes sélectifs du récepteur A2A ont une importance pharmacologique particulière car ils possèdent des propriétés antidépressives et stimulent les fonctions cognitives tout en présentant un niveau réduit d’effets secondaires. Plus important encore, les antagonistes des récepteurs A2A ont montré une promesse en tant que traitement de la maladie de Parkinson. La maladie de Parkinson est liée à la dégénérescence progressive de la voie dopaminergique nigrostriatale, qui entraîne la perte du contrôle moteur fin ou une déficience motrice. chez les patients. Les thérapies actuelles comprennent le remplacement de la dopamine soit directement par la stimulation des récepteurs D2 postsynaptiques, soit indirectement en inhibant son métabolisme en utilisant la monoamine oxydase de type B (MAO-B) ou la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). Cependant, l’administration à long terme de ces thérapies est souvent associée à certains effets indésirables tels que des complications motrices qui peuvent devenir progressivement plus sévères avec la poursuite du traitement. Les études ont montré que les récepteurs A2A sont présents en haute densité dans les ganglions de la base. dans le contrôle du mouvement. Plusieurs antagonistes A2A hautement sélectifs ont été découverts et des études cliniques ont démontré leur efficacité dans l’amélioration des symptômes moteurs associés aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la démence sénile comme dans la maladie d’Alzheimer et les psychoses d’origine organique. Par conséquent, les antagonistes des récepteurs A2A peuvent potentiellement offrir un traitement utile pour soulager les symptômes de déficience motrice associés à ces maladies. Les antagonistes sélectifs du récepteur A2A représentent un potentiel prometteur pour le traitement ou la gestion de la progression de plusieurs maladies du système nerveux central, y compris, mais sans s’y limiter, la maladie de Parkinson. La promesse d’un nouveau traitement pour cette maladie invalidante augmente le besoin de découvrir de nouveaux inhibiteurs puissants du récepteur A2A. Les composés décrits dans cette demande de brevet répondent à ce besoin. Classes de composés importantes: Structures clés: Les inventeurs ont décrit la synthèse et les structures de 248 exemples de composés de formule (I). Les exemples suivants sont des exemples représentatifs: Essai biologique: activité A2A des composés de l’invention Données biologiques: Les inventeurs ont rapporté les données EC50 provenant du dosage de l’activité A2A pour tous les 248 exemples. Les valeurs CE50 obtenues à partir des exemples représentatifs ci-dessus sont énumérées dans le tableau suivant: Revendications: Revendications 1 – 12: Composition de la matière, variations de formule (I) Revendication 13: Composition de la matière, 216 exemples spécifiques énumérés par noms chimiques Revendication 14 : Composition pharmaceutiqueConsidération 15: Utilisation de composés comme médicamentClaim 16 – 17: Utilisation de composés pour le traitement ou la prévention d’un trouble du système nerveux centralReclamation 18: Utilisation de composés pour le traitement ou la prévention des troubles du mouvement associés à la maladie de Parkinson Articles: 1. Pinna A .. CNS Drugs 2014, 28 (5), 455 et # x02013; 474. [PubMed] 2. Perez-Lloret S .; Merello M.Expert Opin. Pharmacother. 2014, 15 (8), 1097 et # x02013; 1107. [PubMed] 3. Hickey P .; Stacy M.Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2012, 12 (4), 376 et # x02013; 385. [PubMed] 4. Armentero M. T .; Pinna A .; Ferre S .; Lanciego J. L .; Mueller C. E.; Franco R.Pharmacol. Ther. 2011, 132 (3), 280 et # x02013; 299. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.